泼尼松联合沙利度胺治疗重度II型麻风反应疗效评价

卢海洪

II型麻风反应又称麻风结节性红斑(ENL)，系麻风杆菌抗原和相应抗体相结合的免疫复合物反应，属于体液免疫反应。重度II型麻风反应是指II型麻风反应发生过程中出现水疱、脓疱、溃疡、坏死性结节性红斑、手足水肿、神经炎、虹膜睫状体炎、睾丸附睾炎同时伴有发热头晕头痛等全身症状[1]。II型麻风反应主要发生在BL、LL患者，未经治疗、疗中甚至完成麻风联合化疗后才发生，往往反复发生。糖皮质激素、沙利度胺(反应停)、雷公藤、氯法齐明(B-663)、环孢素、硫唑嘌呤、己酮可可碱均用作治疗II型麻风反应的药物[2]，但以上药物单独治疗II型麻风反应特别是重度II型麻风反应，起效慢且疗效并不十分理想。为了探求治疗重度II型麻风反应起效快且疗效显著方法，本研究分析本麻风病院2010-2017年采用泼尼松30 mg日1次早晨顿服，同时给沙利度胺100 mg日1次，日3次口服，待症状控制后逐渐减量至停药，总疗程 4个月，定期观察评价重度II型麻风反应临床症状变化。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

1.1.1 诊断标准 (1)经组织病理及细菌学检查确认的BL或LL型麻风病患者；(2)出现麻风结节性红斑(ENL)；(3) 水疱或脓疱；(4)结节性红斑破溃；(5)手足水肿；(6)发热。凡具备 (1)(2) 合并(3)(4) (5) (6)任一条均可诊断。

1.1.2 一般资料 38例患者均为本麻风病院2010-2017年住院的重度II型麻风反应患者，其中男27例，女11例；年龄18-65岁，LL型麻风病患29例，BL型麻风病患9例，出现麻风结节性红斑伴水疱或脓疱、结节性红斑破溃、手足水肿以及发热头晕头痛等全身症状，病程为3～36天。38例患者中都有不同程度发热，伴水疱脓疱患者26例，结节性红斑破溃患者12例，伴手足水肿9例，伴淋巴结肿大21例，伴神经粗大触痛8例(表1)，为方便观察，麻风反应出现前已有明显感觉和(或)运动功能障碍患者不在本研究范围，所选病例均未经过抗麻风反应治疗，尤其未经系统的糖皮质激素及沙利度胺治疗，以及排除了高血压，糖尿病，胃溃疡，肺结核、妊娠等药物使用禁忌证。

1.2 治疗方法 所选病人均采用泼尼松晨间一次顿服法治疗，沙利度胺每天分三次口服(第四个月每天分两次服)。第 1 月：泼尼松每日30 mg；沙利度胺每日300 mg。第2月泼尼松每日20 mg；沙利度胺每日150 mg。第3月泼尼松每日10 mg；沙利度胺每日75 mg。第4月泼尼松每日5 mg；沙利度胺每日50 mg。疗程为4个月。

1.3 观察项目

1.3.1 每三天记一次病情记录，记录结节性红斑、肿大淋巴结、皮肤黏膜、头晕头痛发热变化消退情况。

1.3.2 每周拍照观察结节性红斑、水疱、脓疱、破溃结节、手足水肿的变化情况，破溃结节同时拍有参照标尺以示大小；

1.3.3 按照Watson法观察患者神经功能变化，每周检测1次，结果逐一填写于《麻风患者畸残记录表》[3]。

1.3.3.1 感觉检查,以园珠笔检测手掌、足底规定的10个测试点。

1.3.3.2 运动功能检查 尺神经、正中神经、桡神经、腓总神经所支配的小指内收、拇指对掌、腕背屈、足背屈的肌力。

1.3.3.3 神经肿大 检查记录尺神经、腓总神经和胫后神经粗大及触疼情况。

1.4 疗效评判标准 在完成4个月治疗后，根据患者皮肤症状黏膜淋巴结改变情况、神经疼痛和功能恢复状况等判定疗效[4]。治愈：体温正常，淋巴结无肿大疼痛，结节性红斑消失，无水疱、脓疱，手足水肿完全消失，无神经肿大疼痛，感觉和(或)运动功能障碍完全恢复；显效：体温正常，淋巴结无肿大疼痛，结节性红斑消失，无水疱、脓疱，手足水肿完全消失，神经疼痛明显减轻，感觉和(或)运动功能障碍明显恢复；有效：体温正常，淋巴结无肿大疼痛，水疱、脓疱、破溃结节有好转，结节性红斑有所减少，手足水肿得到改善，神经疼痛减轻，感觉和(或)运动功能障碍有所恢复；无效：手足水肿，发热不退，肿大疼痛淋巴结无改变、神经疼痛较反应初期未减轻或加重，感觉和(或)运动功能障碍与治疗前无变化。

2 结果

2.1 治疗效果 38例重度II型麻风反应患者中，30例无神经损害者全部痊愈，8例伴神经损害者中3例痊愈，显效3例，有效2例。泼尼松联合沙利度胺治疗重度II型麻风反应患者总体疗效为：痊愈率86.84%、显效率94.73%，总体有效100%。发热头晕头痛等全身症状消退时间平均约3天；手足水肿及水疱或脓疱消退时间平均约7天；破溃的ENL愈合时间平均约28天；神经疼痛消退时间平均约14天；单纯性感觉障碍恢复时间最长，平均约3个月。治疗效果详见表2。

表1 临床症状分析表

注：ENL代表麻风结节性红斑

表2 皮肤黏膜及神经损害恢复分析表

注：ENL代表麻风结节性红斑，治愈标准为:ENL及水疱脓疱完全消失，结节性红斑破溃的皮肤表面愈合、无手足水肿、无肿大淋巴结，神经损害疗效评判标准参照前1.4述标准。

2.2 不良反应以及远期疗效 患者在治疗过程中，出现糖皮质激素副作用的有：胃痛、胃部不适等症11例，经用奥美拉唑等药保护胃黏膜，均有好转；26例患者出现面部多血质、满月脸、体重增加、向心性肥胖等柯兴综合征，停药后逐渐改善；4例患者出现高血压，经口服降压药后血压均能控制在正常范围内；6例患者在治疗过程中出现糠秕孢子菌毛囊炎，经外用酮康唑乳膏得到控制。出现沙利度胺(反应停)不良反应的有：15例患者出现嗜睡，4例出现双足水肿，因水肿不重没有利尿消肿，当沙利度胺减量到每日150 mg至每日100 mg时，症状逐渐消失。所有出现不良反应的患者均能完成疗程为 4个月的治疗。在药物减量治疗过程中，前几年采用泼尼松与沙利度胺同时减药，容易出现病情反跳，表现为身体不适，新长出少量结节性红斑，当时并未加药量，保持减药后的量继续治疗，约7天后结节自动消退，出现这个现象可能是由于糖皮质激素减量过大有关(超过原量30%)，后来采用泼尼松与沙利度胺错开2、3天减药则很少出现类似情况，这可能由于沙利度胺具有免疫抑制和免疫调节作用，弥补糖皮质激素减量过大出现反跳的缺陷。总之，按照这个方案完成治疗的38例重度II型麻风反应患者中，除开2017年有3例观察不足半年外，其余病例均有6个月以上的观察期，这些病人除了2例多菌型患者分别在完成治疗后的第4个月和第6个月出现II型麻风反应复发外，其余均未见异常。复发的2例II型麻风反应患者仅出现少量的麻风结节性红斑，并没有出现水疱、脓疱、溃疡、结节性坏死破溃、手足水肿等重度II型反应，因此笔者认为泼尼松联合沙利度胺治疗重度II型麻风反应远期疗效是好的。

3 讨论

II型麻风反应(麻风性结节性红斑， ENL)目前认为是由麻风杆菌抗原、免疫球蛋白和补体构成的免疫复合物反应[5]，免疫复合物的体内沉积是ENL产生和发展的主要因素，在实施MDT治疗期间，麻风杆菌释放大量抗原，随后与相应抗体结合，形成抗原抗体复合物沉积于血管等组织中，激活补体并产生多种生物效应因子，在沉积部位形成炎性反应，从而导致皮肤、神经、血管等组织严重损害[6]，出现麻风结节性红斑、水疱、脓疱、溃疡、结节性红斑破溃坏死、手足水肿以及发热头晕头痛等全身症状。糖皮质激素具有较强的抗炎、抗纤维和免疫抑制作用，能较快地减轻炎症反应及组织水肿，改善神经轴浆流及血液循环，从而恢复神经功能。沙利度胺(反应停)有免疫抑制和免疫调节作用，通过稳定溶酶体膜，抑制中性粒细胞趋化性，产生抗炎作用，是治疗II型麻风反应首选药。泼尼松联合沙利度胺具有更强的抗炎、抗纤维和免疫抑制作用，能较快地减轻炎症反应及组织水肿，使重度II型麻风反应中的结节性红斑、手足水肿等症状得到快速消除。神经功能损害发生的时间越短，使用泼尼松治疗的效果越好[7]，而且泼尼松晨间一次顿服法对肾上腺皮质功能的抑制较小，最大限度保护了病人的下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA)，在糖皮质激素减量治疗过程中对防止出现糖皮质激素撤退综合征及病情反弹起到一定作用。重度II型麻风反应患者若不及时治疗，皮损可此起彼伏，迁徙数月或数年，变成慢性反复发作，给患者健康带来较大损害，笔者认为：重度II型麻风反应必须快速处理，而快速处理疗效较好的方案就是泼尼松、沙利度胺联合治疗，对于实施麻风联合化疗前及联合化疗过程中的重度II型麻风反应患者，要同时用抗麻风药物治疗，对完成麻风联合化疗后的患者，可根据具体情况酌情给抗麻风药物治疗 ，但笔者经过多年观察，完成麻风联合化疗后的患者使用糖皮质激素即使不继续给予抗麻风药物治疗，约5年麻风查菌也基本转阴。本治疗方案利用沙利度胺具有免疫抑制和免疫调节作用，弥补糖皮质激素减量过大出现病情反跳的缺陷，即达到缩短疗程又能减少糖皮质激素不良反应作用，可作为治疗重度II型麻风反应首选方案。

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