人参皂苷Rb1通过抑制JNK信号通路改善糖尿病大鼠肝脏糖脂代谢异常*

曹 萌

(新乡医学院第一附属医院内分泌二病区，新乡 453100)

糖尿病是一种以高血糖为主要特征的代谢疾病，严重威胁着人类的健康。糖尿病发病率一直处于上升趋势，2010年全球发病率为6.4%，预计到2030年发病率将上升到7.7%[1]。2015年全球有4.15亿多的成人患有糖尿病，预计到2040年将增加至6.42亿人[2]。随着经济的发展和人口转型，中国糖尿病发病率在过去30年呈现大幅度的上升，从二十世纪八十年代的1%到2001年的5.5%，到2010年发病率已增加到11.6%。大约1.14亿中国成人患有糖尿病，而且前驱糖尿病发病率也在不断上升，中国已成为糖尿病患者最多的国家[3]。据Luciana Scalone统计，平均每例糖尿病每年约花费3 315欧元，药品费用占31.5%[1]。开发糖尿病新药具有重要意义。人参作为药用植物已具有五千多年的历史，人参皂苷是人参的主要活性成分，属于固醇类化合物三萜皂苷，具有抗氧化、抗衰老、抗癌症、生理调节及其他提升健康的活性[4]。已有文献报道人参皂苷Rb1具有促进神经纤维的形成，促进血清蛋白质的合成，促进胆固醇的合成和分解，抑制中性脂肪的分解及抗溶血反应等作用[5]。本文主要探索人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠肝脏糖脂代谢的影响及其调控机制。

1 材料与方法

1.1动物及主要试剂 30只7周龄SD大鼠购自四川省医学科学院实验动物研究中心。链脲佐菌素(Streptozotocin,STZ)和人参皂苷Rb1购自美国sigma公司。脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记(Terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick labeling,TUNEL)染色试剂盒和Accu-check活力血糖仪购自美国罗氏公司。放射免疫分析试剂盒购自北京科美生物技术有限公司。血脂检测试剂盒购自南京建成生物工程研究所。JNK1、c-Jun、IL-6、IL-1β和TNF-α的抗体购自Abcam公司。

1.2方法

1.2.1糖尿病大鼠模型的建立 30只大鼠随机平均分为3组，分别为健康对照组(n=10)、 STZ诱导组(n=10)、STZ+人参皂苷Rb1组 (n=10)。STZ诱导组和STZ+人参皂苷Rb1组腹腔注射STZ (60 mg/kg)，连续5 d，尾静脉取血。若血糖水平连续3 d超过12 mmol/L则判定为糖尿病模型建立成功，健康对照组注射同体积的生理盐水。建模成功后STZ+人参皂苷Rb1组给予人参皂苷Rb1 (10 mg/kg)，健康对照组和STZ诱导组给予同体积的生理盐水。

1.2.2苏木素伊红(HE)染色 颈椎脱臼法处死大鼠后取出肝脏组织后用PBS清洗8次，去掉坏死组织及血凝块。用4%的多聚甲醛在4℃下固定24 h。PBS清洗3次，再用30%、50%和70%的酒精依次清洗。去除酒精脱水机中脱水，然后进行石蜡包埋，切片。按照苏木素伊红(HE)染色液说明书进行HE染色。光镜下肝脏组织病理情况。

1.2.3TUNEL染色 石蜡切片经二甲苯脱蜡和梯度乙醇水化后用蛋白酶K于21～37℃处理15～30 min。PBS漂洗3次后晾干，滴加TUNEL反应混合液于标本上后，在暗盒中37℃反应1 h。PBS漂洗3次晾干滴加辣根过氧化物酶结合的POD于标本上后，在暗盒中37℃反应30 min。PBS漂洗后在组织处滴加DAB底物，15～25℃反应10 min。PBS漂洗后苏木素复染几秒后自来水冲洗，梯度乙醇脱水，二甲苯透明，中性树胶封片，显微镜下观察拍照，细胞核呈棕色颗粒的为阳性细胞。

1.2.4糖代谢指标检测 收集尾静脉血液，用罗氏Accu-check活力血糖仪检测各组大鼠血糖浓度。用放射免疫分析试剂盒检测胰岛素和C肽水平。

1.2.5脂质代谢指标检测 运用全自动化生分析仪按照试剂盒说明书测定总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇浓度。

1.2.6蛋白印迹 收集待测组织细胞，用PBS洗3次后加入已添加蛋白酶抑制剂的细胞裂解液裂解，之后进行总蛋白的提取。然后等量的蛋白经SDS-PAGE凝胶电泳分离后转至PVDF膜，用5%的BSA进行封闭后，依次孵育一抗和二抗，最后进行显色。

1.2.7免疫组化 首先石蜡切片经脱蜡和水化后用1% 的triton-100处理15 min，3%的H2O2处理15 min，PBS漂洗3次后进行抗原修复。然后经5%的羊血清封闭30 min后依次孵育一抗和二抗。最后进行染色封片。

1.3统计学分析 实验数据的统计学分析用SPSS 16.0软件进行，两两比较用独立的t检验。P<0.05认为存在明显差异。

2 结果

2.1人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠肝损伤的影响 通过HE染色观察肝病理和TUNEL染色检测肝细胞凋亡情况，分析人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠肝损伤的影响。图1A显示，健康对照组大鼠肝组织结构清晰，肝细胞排列规则，胞浆深染。STZ诱导组的糖尿病大鼠肝细胞索结构紊乱，可见大小不一的脂滴空泡，出现大量红细胞弥散。STZ+人参皂苷Rb1组肝组织病变明显减轻。由图1B可知，STZ诱导组的糖尿病大鼠肝细胞凋亡明显高于健康对照组。与STZ诱导组相比，STZ+人参皂苷Rb1组肝细胞凋亡大大降低。上述结果表明，人参皂苷Rb1可改善STZ诱导的糖尿病大鼠肝损伤。

2.2人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠糖代谢的影响 为分析人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠糖代谢的影响，分别检测血糖，胰岛素及C肽三个指标。如图2A所示，STZ诱导组的糖尿病大鼠血糖浓度明显高于健康对照组(P<0.05)。STZ+人参皂苷Rb1组的血糖浓度明显低于STZ诱导组(P<0.05)。图2B、C显示，STZ诱导组的糖尿病大鼠胰岛素及C肽浓度明显低于健康对照组(P<0.05)。与STZ诱导组的糖尿病大鼠相比，STZ+人参皂苷Rb1组的胰岛素及C肽浓度明显升高(P<0.05)。由此可见，人参皂苷Rb1可抑制STZ诱导的糖尿病大鼠血糖的升高和胰岛素及C肽浓度的降低，改善STZ诱导的糖尿病大鼠糖代谢异常。

图1 肝病理检测(A)和肝细胞凋亡检测(B)Fig.1 Pathological detection (A) and apoptosis assay (B) of liverNote: A.HE staining，×200；B.TUNEL staining，×400.

图2 血糖、胰岛素和C肽水平检测Fig.2 Level of blood glucose,insulin and C-peptideNote: A.Blood glucose,B.Insulin,C.C-peptide.*.P<0.05 vs control group；#.P<0.05 vs STZ-induced group.

2.3人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠脂代谢的影响 为分析人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠脂质代谢的影响，利用全自动化生化分析仪检测总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇。如图3A～D所示，STZ诱导组的糖尿病大鼠总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇明显高于健康对照组；高密度脂蛋白胆固醇低于健康对照组(P<0.05)。与STZ诱导组的糖尿病大鼠相比，STZ+人参皂苷Rb1组的总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇明显降低；高密度脂蛋白胆固醇升高(P<0.05)。上述结果表明，人参皂苷Rb1可抑制STZ诱导的糖尿病大鼠总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇的升高和高密度脂蛋白胆固醇的降低，缓解STZ诱导的糖尿病大鼠脂质代谢异常。

2.4人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠JNK信号通路相关蛋白表达的影响 进一步探索人参皂苷Rb1调控糖尿病大鼠糖脂代谢的分子机制，蛋白印迹检测JNK信号通路相关蛋白JNK1和c-Jun的表达。图4A显示，STZ诱导组的糖尿病大鼠JNK1和c-Jun的表达高于其他两组。统计灰度值计算相对表达量，由图4B、C可知，STZ诱导组的JNK1和c-Jun蛋白相对表达量明显高于健康对照组(P<0.05)。与STZ诱导组相比，STZ+人参皂苷Rb1组JNK1和c-Jun蛋白相对表达量明显降低(P<0.05)。由此可见，人参皂苷Rb1可抑制STZ诱导的糖尿病大鼠JNK信号通路相关蛋白JNK1和c-Jun表达的升高。

图3 脂质代谢指标检测Fig.3 Level of blood lipidNote: A.TG；B.TC；C.LDL-C；D.HDL-C.*.P<0.05 vs control group；#.P<0.05 vs STZ-induced group.

图4 蛋白印迹检测JNK信号通路相关蛋白表达Fig.4 Expression of JNK signal pathway related proteins was tested by Western blotNote: A.The representative photograph of Western blot；B.Histogram represents the statistical analysis of JNK1；C.Histogram represents the statistical analysis of c-Jun.*.P<0.05 vs control group；#.P<0.05 STZ-induced group.

2.5人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠炎症因子的影响 为分析人参皂苷Rb1对糖尿病大鼠炎症反应的影响，免疫组化检测炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α蛋白表达情况。图5A显示，炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α在STZ诱导组中表达最高。如图5B所示，STZ诱导组的IL-6、IL-1β和TNF-α阳性细胞数目明显高于健康对照组(P<0.05)。与STZ诱导组相比，STZ+人参皂苷Rb1组IL-6、IL-1β和TNF-α阳性细胞数目明显减少(P<0.05)。上述结果表明，人参皂苷Rb1可减弱STZ诱导的糖尿病大鼠炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达，抑制肝脏炎症反应。

图5免疫组化检测炎症因子表达

Fig.5Expressionofinflammatoryfactorwasdetectedbyimmunohistochemistry

Note: A.The representative photograph of immunohistochemistry,B.Histogram represents the statistical analysis of IL-6,IL-1β and TNF-α.*.P<0.05 vs control group；#.P<0.05 STZ-induced group.

3 讨论

据报道，糖尿病患者出现高血压、中风、眼病、肾病、下肢截肢及心肌梗死等疾病的风险较高[6]。这些糖尿病并发症是造成高死亡率的原因之一。据统计，全球有近480万人死于糖尿病，给全球卫生系统带来了严重的负担[7,8]。糖尿病已成为最主要的非传染性慢性疾病之一[9]。糖尿病患者常会发生糖脂代谢异常、肥胖、炎症等症状[10]。大量文献报道了许多植物提取物可改善糖脂代谢异常及炎症反应等现象，对疾病的治疗有很好的促进作用。

高血糖是糖尿病的主要特征，多种植物提取物具有逆转糖代谢异常的作用已被大量研究证实。Ren等[11]发现从桑叶中提取的多糖可抑制2型糖尿病大鼠血糖的升高及胰岛素的降低。据报道一种百金花属植物提取物可抑制糖尿病大鼠血糖浓度的升高[12]。有数据显示黄连素可减弱糖尿病大鼠中血糖的升高[13]。Hwang等[14]发现人参皂苷Compound K可降低2型糖尿病OLETE大鼠血糖浓度，改善糖代谢的异常。有研究显示人参皂苷Re可降低高脂饲养小鼠引发的血糖浓度的升高[15]。据报道人参皂苷Rb1可改善肥胖糖尿病小鼠糖代谢的异常[16]。本文结果显示，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，人参皂苷Rb1可抑制血糖的升高和胰岛素及C肽浓度的降低，改善糖代谢异常。

脂质代谢异常也是糖尿病的常见症状。大量文献已证实多种植物提取物可改善各类疾病的脂质代谢异常。Hao等[17]研究表明，虎杖苷可抑制糖尿病大鼠模型中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平的升高。有数据显示，辣木叶甲醇提取物可减弱四氧嘧啶诱导的糖尿病大鼠模型中总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平的升高和高密度脂蛋白胆固醇的降低[18]。Hooda等[19]研究表明，山柑藤根乙醇提取物可降低STZ诱导的糖尿病大鼠总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇水平的升高和高密度脂蛋白胆固醇的降低。有研究显示高丽红参提取物可抑制高脂饲养的小鼠总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平的升高，改善脂代谢异常[20]。有研究显示，姜黄素可抑制2型糖尿病大鼠总胆固醇及三酰甘油水平的升高[21]。Kang等[22]发现人参皂苷20(S)-Rg3可降低2型糖尿病大鼠总胆固醇、三酰甘油水平的升高。与前人结果类似，本文结果表明，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，人参皂苷Rb1抑制总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇的升高和高密度脂蛋白胆固醇的降低，缓解STZ诱导的糖尿病大鼠脂质代谢异常。

JNK信号通路可调节炎症反应，细胞凋亡及蛋白表达等多种生理学进程，JNK信号通路的失调与神经退行性疾病、糖尿病、自身免疫疾病、癌症、心脏肥大及哮喘等多种疾病相关[23]。许多植物提取物可通过JNK信号通路发挥其生物学功能。Yu等[24]发现葛花提取物可通过JNK信号通路抑制STZ诱导的糖尿病大鼠心脏组织心肌细胞凋亡。阔叶山麦冬可通过JNK信号通路改善2型糖尿病大鼠中的糖脂代谢异常[25]。Guan等[26]研究发现人参皂苷Compound K可通过JNK信号通路改善2型糖尿病大鼠的糖脂代谢的异常。有研究表明在卡拉胶诱导的爪子水肿大鼠模型中，人参皂苷Rb可通过JNK信号通路的调节发挥抗炎的作用[27]。Wang等[28]发现人参皂苷Re可通过JNK信号通路促进坐骨神经嵌压性损伤大鼠神经再生。据报道人参皂苷Rb1可通过JNK信号通路的失活抑制血管紧张素Ⅱ诱导的腹主动脉瘤小鼠主动脉促炎症因子表达的升高[29]。本文结果显示，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，人参皂苷Rb1可抑制STZ诱导的糖尿病大鼠JNK信号通路相关蛋白JNK1和c-Jun表达的升高。

许多疾病都会出现炎症反应。大量数据表明多种植物提取物可改变各类疾病中炎症因子水平。有研究发现藏红花水提取物可抑制糖尿病大鼠TNF-α表达的升高[30]。Patra等[31]研究显示凤凰木树皮提取物可抑制脂多糖诱导的巨噬细胞炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-α表达的升高。有数据显示在2型糖尿病大鼠中，水麻叶提取物可抑制肾脏及心脏组织IL-1β、TNF-α和IL-6的表达[32]。Park等[33]发现蜜柚皮的提取物可抑制炎症因子IL-6、TNF-α的表达的升高。有研究表明黑人参提取物具有抗糖尿病的作用，可抑制STZ诱导的糖尿病大鼠胰腺炎症因子IL-1β、TNF-α表达[34]。Zhu等[35]研究表明人参皂苷Rg1可降低结肠炎小鼠树突细胞IL-1β和TNF-α水平的升高，从而降低炎症反应。有数据显示，在肺损伤大鼠中人参皂苷Rg3可抑制肺组织TNF-α水平的升高[36]。据报道人参皂苷Rg3可降低切痛大鼠炎症因子IL-1β和IL-6水平起到镇痛的作用[37]。Ma等[38]发现人参皂苷Rb3可抑制缺血再灌注损伤引起的心肌细胞炎症因子TNF-α和IL-6表达的升高。有数据表明人参皂苷Rg1可抑制STZ诱导的糖尿病大鼠IL-6、TNF-α表达的升高[39]。本文结果显示，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，人参皂苷Rb1减弱STZ诱导的糖尿病大鼠炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达，抑制肝脏炎症反应。

本研究表明，在STZ诱导的糖尿病大鼠模型中，人参皂苷Rb1可改善STZ诱导的糖尿病大鼠肝损伤。抑制血糖的升高和胰岛素及C肽浓度的降低。缓解总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇的升高和高密度脂蛋白胆固醇的降低。抑制鼠JNK信号通路相关蛋白JNK1和c-Jun及炎症因子IL-6、IL-1β和TNF-α表达的升高。综上所述，人参皂苷Rb1可通过抑制JNK信号通路改善糖尿病大鼠肝损伤及糖脂代谢异常，降低炎症反应。由于糖尿病常伴有多种并发症，下一步计划研究人参皂苷Rb1对糖尿病引发的肾病、中风及神经性疾病等并发症的影响，为糖尿病新药开发奠定基础。

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