纳布啡多模式镇痛在胸腔镜肺叶切除术中的镇痛效果

高 晨 ，李 涛， 章 敏，周 玲， 疏树华，柴小青，谢言虎

(1.皖南医学院 研究生学院，安徽 芜湖 241002；2．中国科学技术大学附属第一医院 麻醉科，安徽 合肥 230001)

胸腔镜手术因其创伤小、术后感染率低、康复迅速等优点而被广泛应用于胸外科手术。加速康复外科(fast track surgery, FTS)在围术期采用一系列具有循证医学证据的优化措施，以达到减轻患者身心应激、促进患者术后快速康复的目的[1]。多模式镇痛是加速康复外科中至关重要的组成部分，对于患者术后快速恢复不可或缺，有利于患者早期下床功能锻炼，减少术后并发症，促进免疫功能恢复，加快患者康复进程，为患者快速康复从多方面提供帮助。有研究[2]表明纳布啡能够有效缓解患者术后疼痛，减轻术后炎性反应。本研究旨在探讨纳布啡在胸腔镜肺叶切除术中的镇痛效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究已获安徽医科大学生物医学伦理委员会批准，与患者沟通后签署知情同意书。选择2016年10月～2017年6月中国科学技术大学附属第一医院收治的60例择期行胸腔镜下单侧肺叶切除术患者，ASA分级Ⅰ～Ⅲ级，年龄40～75岁，BMI≤30 kg/m2。排除肝肾功能严重损害、心脑肺重要脏器疾病、术中转为开胸手术、多肺叶切除、术前使用免疫抑制类药物及胸片显示肺门淋巴结最大直径>1.5 cm者。随机将患者分为纳布啡组(N组)和对照组(C组)，每组30人。

1.2 麻醉方法 所有患者入室后建立外周静脉通道，局麻下行桡动脉穿刺置管，常规监测桡动脉血压(MAP)、心电图(ECG)、脉搏血氧饱和度(SpO2)、脑电意识(Narcotrend)等。全麻诱导前，N组静脉注射盐酸纳布啡(宜昌人福药业有限责任公司。批号：080901) 0.2 mg/kg，C组注射硫酸吗啡0.2 mg/kg。麻醉诱导：咪唑安定0.02 mg/kg、依托咪脂0.2 mg/kg、舒芬太尼0.4 μg/kg、顺式阿曲库铵0.15 mg/kg。病人意识消失并达到满意的肌松后选用35～39号双腔支气管插管，调定潮气量(VT)8～10 mL/kg，呼吸频率10～15次/分，维持呼气末二氧化碳分压(PETCO2)35～45 mmHg。体位改为侧卧位后再次行纤支镜确认导管位置。麻醉维持：丙泊酚4～8 mg/(kg·h)，瑞芬太尼0.25～0.40 μg/(kg·h),术中间断静注顺式阿曲库铵，保持Narcotrend值40～60。术毕前10 min术者分别对N、C组患者操作孔及观察孔肌层间、胸膜间行切口周围浸润镇痛，每位患者操作孔及观察孔周围均接受0.5%罗哌卡因10 mL，术后行病人自控静脉镇痛(PCIA)，N组药物为盐酸纳布啡2 mg/kg，C组药物为硫酸吗啡2 mg/kg，两组镇痛药均以生理盐水稀释至100 mL，负荷量2 mL，背景剂量2 mL/h，每次按压剂量1 mL/次，最大用药量6 mL/h，锁定时间15 min。术后48 h内患者出现运动VAS评分≥6分时，静脉注射曲马多50 mg作为补救镇痛。

1.3 标本采集及指标监测 记录患者术前(T0)、术后2 h(T1)、6 h(T2)、12 h(T3)、24 h(T4)、48 h(T5)运动时VAS评分，术后最高Ramsay评分、首次镇痛按压时间、无效按压次数、并发症、胸引管拔出时间及住院天数。分别于T1～T4时刻采集患者外周静脉血，采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清IL-6、IL-10、TNF-α的浓度。记录手术时间，单肺通气时间，术中丙泊酚及瑞芬太尼用药量。

2 结果

两组患者一般情况、手术及单肺通气时间、术中丙泊酚、瑞芬太尼用药量差异均无统计学意义(P均>0.05)。两组患者各时点VAS评分差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

两组患者术后最高Ramsay评分、首次镇痛按压时间、无效按压次数差异无统计学意义(P>0.05)，N组术后恶心呕吐发生率降低，胸引管拔出时间及住院时间缩短(P<0.05)，见表2。与C组比较，T1～T4时N组血清IL-6、TNF-α浓度降低，而IL-10浓度升高(P<0.05)，见表3。

组别T0T1T2T3T4T5FPN组0.5±0.31.7±0.8*2.0±0.9*3.1±1.0*3.1±1.0*2.4±1.0*40.5580.000C组0.5±0.31.6±0.7*2.0±0.8*3.0±1.0*2.8±0.9*2.2±0.9*44.2570.000

注：与T0比较，*P<0.05。

N组C组t/χ2P恶心呕吐人数n(%)4(13.3)11(36.7)4.360.0369最高Ramsay评分/分1.9±0.82.0±0.60.550.5860首次镇痛按压时间/h10±2.111±1.91.930.0580无效按压次数/次6±2.15±1.81.980.0524胸引管拔出时间/d3±1.34±1.62.660.0102住院时间/d5±2.47±2.73.030.0036

表3 两组患者各时点炎性因子浓度比较 ng/L

注：与T0比较，*P<0.05；同一时刻与C组比较，#P<0.05。

3 讨论

肺癌恶性程度高，严重威胁人类生命健康。传统的开胸手术创伤大、并发症多，患者预后差。随着胸科手术精确化、微创化的发展，胸腔镜手术切口小有利于减少神经损伤；术后疼痛轻有利于促进患者早期咳嗽排痰，减少肺部感染等并发症。FTS又称为快通道手术，也称为术后促进康复的程序(enhanced recovery after surgery program, ERAS)或快速康复外科[1]。FTS不是简单地加快手术进程，缩短手术时间，而是基于临床上丰富的理论知识与成熟的实践方法，通过减少手术伤害对机体的应激，从而降低机体产生的负效应，达到加快康复的目的[3]。随着手术数量与日俱增，患者对舒适化医疗的要求更高，FTS日益受到关注，减轻手术引起的疼痛是最为关键的内容。麻醉医师是围术期的生理调控师，除了注重术中麻醉管理，优化麻醉方案，还要重视术后疼痛治疗，在病人快速康复进程中起主导作用。多模式镇痛(multimodal analgesia, MMA)通过抑制痛觉超敏以获得最佳疗效，可最大限度减轻疼痛[4]。目前对于MMA的实践研究主要集中于术前、术中、术后三个时相，通过干预各时相疼痛信号传递，有利于维持机体内稳态平衡及术后早期康复[5]。本研究术前采用超前镇痛，术中应用切口局部浸润镇痛联合术后自控镇痛，完全符合MMA方案应用于FTS理念。

单纯阿片类药物镇痛、切口局部浸润镇痛均有局限性，难以控制内脏痛，恶心、呕吐发生率高。纳布啡作为经典的激动-拮抗型阿片类药物，不仅激动κ受体，同时拮抗μ受体，对呼吸抑制作用弱，更具有封顶作用，成瘾性低，心血管不良反应轻微[6]。纳布啡主要作用于κ受体，在脊髓水平产生镇痛作用[7]，在临床上广泛应用于胸、骨、普外、妇、产科等手术，完善的镇痛可以有效减少手术创伤等炎性刺激引起的中枢敏化，进而减轻炎性反应[8]。纳布啡能有效抑制术后炎性因子合成及释放，可安全用于胸腔镜手术[9]。

纳布啡作为κ受体激动/μ受体拮抗剂，与吗啡镇痛效力相当，两者镇痛时间接近，所以两组患者术中瑞芬太尼用药量及术后VAS评分、最高Ramsay评分、术后首次镇痛时间、无效按压次数差异均无统计学意义。本研究结果显示术后各时点N组TNF-α和IL-6的浓度较C组降低，而IL-10浓度较C组升高；与C组相比，N组恶心呕吐发生率低，胸引管拔出时间、住院时间缩短，其机制可能为纳布啡能够减轻组织损伤引起的中枢敏化，抑制炎性反应，从而降低患者因手术刺激及胸引管外源性异物对免疫系统引起的病理损伤，发挥免疫调控作用。有研究[10]发现IL-6作为炎性反应中的关键因子，反映机体应激严重程度。TNF-α能促进中性粒细胞吞噬，发挥抗感染作用[11]。IL-10是一种多功能负性调节因子，参与免疫细胞、炎症细胞等多种细胞的生物调节，加强免疫调控。高浓度IL-6明显抑制T淋巴细胞的功能，产生免疫抑制。纳布啡尤其是通过调控细胞免疫，减少IL-6、IL-10的合成与释放，从而增强免疫力，减少机体术后感染、促进伤口愈合。纳布啡激动κ受体的同时拮抗μ受体，明显减轻阿片类药物引起的恶心呕吐副作用，所以与C组相比，N组恶心呕吐发生率低，胸引管拔出时间、住院时间缩短，表明纳布啡在减轻疼痛、减少炎性因子释放基础上，降低并发症，促进患者快速康复。

综上所述，纳布啡可以减轻肺组织氧化应激，减少炎性因子合成及释放，增强胸腔镜下单侧肺叶切除术患者镇痛效果，降低术后并发症，缩短住院时间，加快康复。

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