以反复感染为主要表现的新生儿戊二酸尿症Ⅱ型的诊断与治疗分析

周建芹 刘芳 贾志义

【摘要】 目的 探讨以反复感染为主要表现的新生儿戊二酸尿症的Ⅱ型临床特征、诊断与治疗方法。方法 回顾性分析3例反复感染戊二酸尿症Ⅱ型新生儿临床资料， 总结诊疗方法及临床特征， 并观察转归。结果 患儿于生后3～20 d起病， 主因反复发热、咳嗽、软弱无力来院就诊， 其中2例患儿系双胞胎女婴， 妹妹生后第3天因呼吸不规则入院， 诊断新生儿肺炎， 治愈出院， 之后反复发热、咳嗽， 软弱无力， 喂养困难。心肌酶谱示肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）增高， 胸片心脏呈球形增大， 心胸比例增大。心脏超声示心脏球形增大， 左心室壁增厚， 运动减弱， 三尖瓣轻度返流。姐姐与妹妹症状相似， 程度轻。治疗以左旋肉碱、心得安、维生素B2、卡托普利治疗， 双胞胎因反复感染， 心力衰竭分别于生后第7、9个月死亡。结论 新生儿戊二酸尿症Ⅱ型常以软弱无力、喂养困难、反复感染为主要表现， 往往不被认识而延误诊断， 失去治疗时机。早期诊断合理治疗或许对改善预后有帮助。对于原因不明的软弱无力、喂养困难、体重不增的患儿及早进行尿有机酸分析、血液脂肪酸分析等有关检查。

【关键词】 戊二酸尿症Ⅱ型；核黄素；感染

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2018.13.011

【Abstract】 Objective To discuss the clinical characteristics， diagnosis and treatment method of neonatal glutaric aciduria type Ⅱ with recurrent infection as the main manifestation. Methods To retrospective analysis of clinical data of 3 cases of neonatal glutaric aeidururia type Ⅱwith recurrent infections. Summarize diagnosis and treatment and clinical characteristics and the outcome. Results Children became sick after 3～20 d of birth， and came to the hospital for repeated fever， cough， and weakness. 2 of them were twin girls. After the third day of illness， the younger sister was admitted to the hospital for respiratory irregularities to diagnose neonatal pneumonia 3 after birth. She was discharged from the hospital， but she was weak and unable to feed due to repeated fever and cough. Myocardial enzymes showed increased creatine kinase （CK） and lactate dehydrogenase （LDH）， spherical enlargement of heart by chest radiograph， and an increase in the proportion of the heart and chest. Echocardiography showed spherical enlargement of heart， thickening of left ventricular wall and reduced movement， and mild regurgitation of three cusp valves. Older sister and younger sister have similar mild symptoms， and they were treated with L-carnitine， propranolol， vitamin B2 and captopril. But the twins died of recurrent infection and heart failure at 7 th and 9 th month after birth. Conclusion Neonatal glutaric aciduria type Ⅱ is often characterized by weakness， difficulty in feeding， and repeated infection. The diagnosis is often delayed because it is not known， and loss of treatment time. Early diagnosis and reasonable treatment may be helpful for improving prognosis. For children with unexplained weakness， difficulty in feeding， and no weight gain， early detection of organic acids and blood fatty acids analysis should be performed.

【Key words】 Glutaric aciduria typeⅡ； Riboflavin； Infection

戊二酸尿癥Ⅱ型是由位于线粒体的电子传递黄素蛋白（electrontransferflavoprotein， ETF）或者电子传递黄素蛋白氧化酶（electron transfer flavoprotein-ubiquinone oxidoreductase， ETF-QO）的活性缺陷， 引起多种氧化酶同时受损。导致多种脂肪酸、支链氨基酸等代谢障碍， 也称为多种脂酰辅酶A氧化酶缺陷病[1-3] 。新生儿期起病者病情重， 预后不好。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 2008年5月～2016年7月本院确诊、治疗并随访的戊二酸尿症Ⅱ型反复感染患儿3例， 男1例， 女2例， 3例均系本地患儿， 其中2例系双胞胎姐妹， 均无家族史。病程20 d～5个月， 来院年龄3～20 d。

1. 2 方法

1. 2. 1 诊断 3例均经气相色谱质谱联用分析（gas chromatography-mass spectrometry， GC-MS）尿有机酸分析进行诊断， 同时进行血常规、尿常规、大便常规检查， 血气分析， 血电解质、血糖测定， 心肌酶谱、血氨、乳酸、丙酮酸、肝肾功能， 心电图、心脏超声、胸片等辅助检查了解病情。

1. 2. 2 治疗与监测 确诊后开始大剂量核黄素口服100～300 mg/d[1， 2， 4]。根据患儿情况适当限制蛋白质、脂肪摄入， 补充左旋肉碱、辅酶Q10、甲钴胺、维生素C、维生素B12等辅助治疗， 患儿病情改善后核黄素长期维持10～50 mg/d， 进行个体化治疗。

2 结果

2. 1 临床资料 例1与例2为3～20 d女婴， 例3为10 d男婴；例1与例2为双胞胎姐妹；全部患儿主要表现为反复感染、软弱无力、喂养困难、智能低下、体重不增。查體：

3例患儿均呈营养不良面容， 1例汗脚味明显， 3例均有肌张力低下， 腱反射减弱。2例心音低钝。见表1。3例患儿血清CK、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、LDH、羟丁酸脱氢酶（HBDH）轻度增高， 乳酸、丙酮酸、β-羟丁酸增高， 游离肉碱下降， 1例肝功异常， 2例轻度贫血， 1例尿红细胞增多， 3例合并代谢性酸中毒， 1例血氨增高， 2例胸片表现心影增大， 肺内可见斑片状影， 2例心脏球形增大。2例脑MRI无明显异常。GC-MS尿有机酸分析显示例1与例2尿戊二酸、乳酸、辛二酸、2-羟基戊二酸、3-羟基戊二酸浓度增高， 例3已二酸明显增高。见表2。

2. 2 治疗与转归 根据患儿情况， 全部患儿确诊后均给予不同剂量的核黄素口服， 并给予左旋肉碱、甲钴胺静点， 维生素C， ATP辅酶Q10、维生素B12治疗， 2例患儿分别于生后 7、9个月死亡。1例患儿现6个月， 体重4.2 kg， 能抬头， 不会翻身， 无眼神交流。

3 讨论

戊二酸尿症Ⅱ型是一种罕见病， 国内目前报道尚不足100例[4] 为常染色体隐性遗传[5]， 是编码线粒体的ETF和电子转运黄素蛋白脱氢酶（electron transfer flavoprotein-ubiqninane oxidoreductase， ETFDH）的基因突变引起多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏导致脂肪酸氧化代谢紊乱， 导致脂肪酸、支链氨基酸、维生素B及能量代谢的障碍[6， 7]。

戊二酸尿症Ⅱ型临床上分为3型， 即新生儿期发病伴先天畸形、新生儿期发病不伴先天畸形， 以及轻症和（或）迟发型。前两型常有严重多种酰基辅酶A脱氢缺陷， 后者有轻度多种酰基辅酶A脱氢缺陷或乙基丙二酸-己二酸尿症。患儿表现差异很大， 有的出生后不久即死亡， 有的乳幼儿期以后间歇发病， 也有直到成人无症状的患儿， 新生儿型出生后不久出现呼吸急促， 肌张力低下， 代谢性酸中毒， 低血糖， 高氨血症， 重者导致死亡。迟发型往往是因为感染、腹泻等诱发间歇性的肌张力下降， 低血糖， 代谢性酸中毒， 高氨血症等临床表现。轻型患儿一般发育不受影响， 个别患儿伴有轻度的发育停滞。年长儿、成人患儿多为隐匿起病， 常于感染、腹泻后出现疲劳、肌肉无力， 以心肌、骨胳肌、肝脏受累为主[3-8]， 代东伶等[7]报道1例合并重度脂肪肝的迟发型多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的患儿， 系13岁10个月女孩， 其临床表现主要为一过性乏力， 重度脂肪肝， 基因检测发现ETFDH基因存在两个杂合错义突变， 分别为C.250G>A（P.Ala84Thr）， C.353 G>T（P.Cysll8Phe）。250G>A杂合突变是导致迟发型MADD的热点突变之一， 而C.353G>T为新发现的突变位点。董会等[8]报道1例晚发型戊二酸尿症Ⅱ型患儿， 系45岁女性， 季节波动性双下肢无力伴肌肉疼痛4年就诊肌肉活组织病理检查见肌纤维内存在大量脂滴， 诊断为脂质沉积性肌病。血尿代谢病筛查示：代谢性肌病神经节苷脂（GA）晚发型戊二酸尿症Ⅱ型。基因检测所见2a.c.376G>T（编码区第376号核苷酸由G变成T）的杂合核苷酸变异， 该变异致第126号氨基酸Glu的密码子变为终止密码子， 从而使肽链合成提前终止（无义变异）2b.c.1227A>c（编码区第1227号核苷酸由A变成C）的杂合核苷酸变异， 该变异致第409号氨基酸由Leu变为Phe（错义变异）。也有以肝损害为主要表现者[9]。杨艳玲等[10]报告7例戊二酸尿症Ⅱ型患儿， 年龄9～24岁， 以脂肪沉积性肌肉病为主要表现， 核黄素治疗效果好。而新生儿期发病， 则一般病情重， 预后不好， 很快死亡。Pontoizeau等[11]报道了在过去10年其筛查了3000个患儿的5000份标本， 发现了9例患有戊二酸尿症Ⅱ型新生儿， 只有4例度过了新生儿期， 有研究[12]报道了1例5岁男孩因恶心呕吐癫痫样发作， 头颅CT扫描示脑瘤， 癫痫不易控制， 行尿有机酸分析确诊戊二酸尿症Ⅱ型。Mooy等[13]报道了1例22个月大的男孩， 6个月时发现低血糖昏迷， 尿有机酸分析确诊患有戊二酸尿症Ⅱ型， 给予高能量低蛋白低脂饮食， 并给予核黄素、左卡尼丁、胰岛素治疗， 患儿体重增长， 肌张力低下有改善， 但因为持续肌张力低下， 并因为感染使症状加重， 不得不依靠人工通气。Yamaguchi等[14]报道了2例患有戊二酸尿症Ⅱ型的男孩， 1例没有先天畸形， 活到2岁， 另1例患儿新生儿期发病， 有特殊面容、多囊肾， 生后第3天死亡。

本组3例患儿临床表现以反复发热、咳嗽、软弱无力为主要临床表现， 心脏扩大， 心肌酶谱轻度增高， 尿有机酸分析发现尿戊二酸、乳酸、辛二酸、2-羟基戊二酸、3-羟基戊二酸、已二酸浓度增高， 符合本病特点。发热、咳嗽、腹泻可能为疾病发作的诱因， 本组患儿曾被诊断为“新生儿肺炎， 心力衰竭， 心肌炎， 心内膜弹力纤维增生症”等疾病。曾接受能量合剂、营养心肌等治疗， 但患儿发育落后， 智能低下， 酸中毒， 提示可能存在代谢病， 进行尿有机酸分析确诊。

戊二酸尿症Ⅱ型临床表现不典型， 新生儿期的表现没有特异性， 比如呼吸急促、酸中毒， 易与呼吸窘迫综合征、败血症等混淆， 比如软弱无力、低血糖在早产儿、低出生体重儿、先天性甲状腺功能低下的患儿常见， 如果发现新生儿有不易纠正的酸中毒， 应考虑本病可能， 及时进行尿筛查。

核黄素是EFT和EFTDH的辅酶， 大剂量核黄素对部分迟发型患儿疗效显著[1-3]， 但新生儿型无特效治疗， 死亡例多。轻型患儿可以在急性期静脉滴注葡萄糖， 纠正酸中毒， 做血液或腹膜透析等， 缓解期可以持续给予左旋肉碱和维生素B2。遇到感染和腹泻等， 及早给予葡萄糖点滴是防止病情加重和恶化的上策。羊水中测出大量戊二酸或培养羊水细胞氧化特定底物障碍可进行产前诊断。ETF-QO缺陷胎儿可发现增大的囊性肾脏。如能做产前诊断或能减少出生缺陷， 降低病死率。

参考文献

[1] Przyrembel H， Wendel U， Becker K， et al. Glutaric aciduria type Ⅱ： report on a previously undescribed metabolic disorder. Clinica Chimica Acta， 1976， 66（2）：227-239.

[2] 罗小平. 戊二酸尿症Ⅱ型//小儿神经系统疾病. 第2版. 北京：人民卫生出版社， 2002：498-500.

[3] Nyhna， William L， Barshop， et al. Atlas of Metabolic Diseases. London：Chapman & Hall Medical， 2011：245-251.

[4] Wang ZQ， Chen XJ， Murong SX， et al. Molecular analysis of 51 unrelated pedigrees with late-onset multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency （MADD） in the southern China confirmed the most common ETFDH mutation and high carrier frequency of c. 250G>A. Journal of Molecular Medicine， 2011， 89（6）：569-576.

[5] Frerman FE， Goodman SI. Deficiency of electron transfer flavoprotein or electron transfer flavoprotein： Ubiquinone oxidoreductase in glutaric acidemia type Ⅱ Fibroblasts. proceedings of the national Academy of Sciences of the United States of America， 1985， 82（13）：4517.

[6] Henriques BJ， Rodrigues JV， Olsen RK， et al. Role of flavinylation in a mild variant of multiple acyl-CoA dehydrogenation deficiency： a molecular rationale for the effects of riboflavin supplementation. Journal of Biological Chemistry， 2009， 284（7）：4222-4229.

[7] 代東伶， 文飞球， 周少明， 等. 合并重度脂肪肝的迟发型多种酰基辅酶A脱氢酶缺乏症的临床表现及基因分析. 中华医学遗传学杂志， 2016， 33（2）：191-194.

[8] 董会， 周家蓬， 张云， 等. 晚发型戊二酸尿症Ⅱ型一例并文献复习. 临床误诊误治， 2016， 29（6）：27-29.

[9] 董漪， 张鸿飞， 徐志强， 等. 以肝病为首发表现的戊二酸尿症Ⅱ型1例及文献复习. 传染病信息， 2013， 26（5）：301-304.

[10] 杨艳玲， 木村正彦， 袁云， 等. 戊二酸尿症Ⅱ型所致脂肪沉积性肌肉病的诊断与治疗分析. 中华神经科杂志， 2004， 37（5）：

438-441.

[11] Pontoizeau C， Habarou F， Brassier A， et al. Hyperprolinemia in type 2 glutaric Aciduria and MADD-Like profiles. Jimd Reports， 2015（27）：1-7.

[12] Breitwieser CL， Vaughn LM. J Pediatr Oncol Nurs. SepOct， 2014， 31（5）：284-292.

[13] Mooy PD， Przyrembel H， Giesberts MAH， et al. Glutaric aciduria type Ⅱ： treatment with riboflavine， carnitine and insulin. European Journal of Pediatrics， 1984， 143（2）：92.

[14] Yamaguchi S， Orii T， Suzuki Y， et al. Newly identified forms of electron transfer flavoprotein deficiency in two patients with glutaric aciduria type Ⅱ. Pediatric Research， 1991， 29（1）：60-63.

[收稿日期：2017-12-13]