胰高血糖素瘤综合征一例并误诊分析

杨 佼，曾 雪，沈 冬

临床资料

图1 胰高血糖素瘤综合征患者临床表现

患者，男，59岁。因全身反复发作丘疱疹及红斑7年、加重2个月，于2014年4月就诊。7年前，患者因足癣瘙痒剧烈搔抓后双下肢出现散在水肿性环形红斑，伴散在丘疹、水疱，瘙痒明显，未治疗；4年前，双下肢环形红斑再次加重并漫延至臀部，出现散在丘疹、水疱及色素沉着，伴瘙痒剧烈；在外院按湿疹给予糠酸莫米松乳膏外用，1个月后皮损基本消退；此后类似红斑每年发作1～2次，未予系统诊治。20个月前，红斑再次出现并加重，于外院系统应用糖皮质激素治疗5 d（具体药品及用量不详），皮损基本消退，停药后红斑再次加重并累及躯干及腋窝，再次系统应用糖皮质激素治疗，症状无明显缓解。近2个月，患者纳差、体重下降7～10 kg，乏力，睡眠可。既往体健，个人史及家族史无特殊。体格检查：形体消瘦，身高168 cm，体重50 kg，血压140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 Kpa），系统检查无异常。皮肤科情况：躯干散在大量红褐色斑片及斑块，躯干、腋窝、臀部及双下肢散在丘疹、丘疱疹、水肿性环形红斑、结痂及大面积褐色色素沉着，双踝部褐色痂皮剥脱，丘疱疹疱壁紧张，疱液浑浊，黏膜未累及（图1）。实验室及辅助检查：血、尿、粪常规正常，随机血糖12.0 mmol/L（正常值≤11.1 mmol/L），空腹血糖12.0 mmol/L（3.9～6.1 mmol/L），胰高血糖素：762 pg/ml（0～200 pg/ml）；肿瘤标志物：鳞状上皮细胞癌抗原（SCC）1.9 ng/dl（0 ～1.5 ng/dl），前列腺特异性抗原比值（PSA-Ratio）0.22（0.23～0.27），细胞角蛋白19片段测定（CYFRA21-1）4.62 ng/ml（0～3.3 ng/ml）。腹部彩色超声多谱勒：胰尾区可见2.9 cm×2.1 cm大小低回声区，边界不清，内部回声不均匀、可见血流信号；腹部强化计算机断层扫描：胰腺尾部恶性占位病变（图2），左肺舌段陈旧病变。左臀部新发丘疱疹及红斑处组织病理示：表皮角化过度伴角化不全，表皮细胞内水肿，表皮内水疱形成，真皮浅层血管周围较多淋巴细胞及少量中性粒细胞浸润，并且少量红细胞外溢（图3）。入院初步诊断：坏死松解性游走性红斑。给于阿卡波糖50 mg 每日3次口服控制血糖，外用莫匹罗星软膏预防皮肤感染，中药以清热解毒祛湿为法。1周后皮损无明显改善。结合病史特点、体征、实验室检查及组织病理检查结果，最后诊断：①坏死松解性游走性红斑；②胰高血糖素瘤综合征。患者出院后1周于外院行胰尾肿物切除术，结合形态学及免疫组化结果，证实为胰高血糖素瘤，术后恢复良好。手术后第2天随访，患者皮损明显消退。术后9个月电话随访，皮损完全消退，未复发。

图2 腹部增强CT影像图

讨论

胰高血糖素瘤综合征（glucagonoma syndrome）是由分泌胰高血糖素的胰岛α细胞肿瘤引起的一种皮肤副肿瘤性综合征[1]。肿瘤细胞可分泌过量的胰高血糖素，是一种罕见性疾病，年发病率为1/2 000万，在所有胰腺神经内分泌肿瘤中所占比例不足10%[2]。本病主要特征为反复发生的坏死性游走松解性环状或回状暗红斑、口炎、高血糖、体重下降、贫血等。本病多见于40 ～70 岁中老年人，女性较男性多见，绝大多数为绝经期的女性。肿瘤直径1.5～3 cm， 75%位于胰腺体尾部，多为孤立、亦可多发，有时整个胰腺均被肿瘤所侵犯，恶性率约60% ～82%。肿瘤的症状多出现在皮损发生1年至数年后。一旦确诊胰高血糖素瘤，应尽早手术切除。50% 以上患者诊断时已远处转移[3]，若为无转移的良性肿瘤，手术切除后可根治[4]。最常见的转移是肝脏及淋巴结，也有转移至骨和肾上腺者。因此早期诊断至关重要。 本例患者术前腹部强化计算机断层扫描未见转移灶，术后9个月的随访，未见异常体征，其发生远处转移的可能性不大。

胰高血糖素瘤综合征症状无特异性，极易误诊[5]。刘展等[6]总结国内文献报道34例，误诊率为73.5%，主要误诊为湿疹及糖尿病，误诊时间最长达10年。在疾病的不同阶段几乎均有不同程度的误诊：疾病早期，皮损表现仅为红斑、丘疹、丘疱疹，易误诊为皮炎湿疹类疾病；部分患者坏死松解性游走性红斑皮损还并发有脓疱感染，更易被诊断为脓疱型皮肤病；皮损呈环状伴脱屑，有间歇性，也常被误诊为银屑病；若患者为老年人，皮损不典型，还易被诊断为类天疱疮。皮肤症状是诊断胰高血糖素瘤综合征的线索。Wilkinson首次提出了用坏死性游走性红斑（necro-lytic migratory erythema，NME）的概念用来描述胰高血糖素瘤患者的皮损表现。NME 常为患者的首发临床症状[7]。NME几乎出现于所有患者的某一时期，以此为主诉者占67%～72%[8]，多发于皮肤褶皱及摩擦处，随着疾病的进展可累及全身，亦可累及口腔黏膜导致舌炎、口角炎或唇炎的发生。其发生机制尚不明确，一般认为与升高的胰高血糖素直接导致皮肤坏死、低氨基酸血症引起的表皮蛋白缺乏、锌或脂肪酸缺乏、继发的肝脏疾病、胰高血糖素及其他因素导致的自身免疫性疾病等相关[9]。

图3 胰高血糖素瘤综合征患者左臀部丘疱疹组织病理（HE染色）

NME首先表现为局部皮肤红斑，稍隆起，逐渐中心渐苍白，形成水疱，进而水疱破溃。其创面及周围红斑表面常覆盖一层结痂及鳞屑样物。同时红斑可进一步向外扩展，病变向四周扩展时中央有愈合和结痂倾向，形成环状、图案状、多回状及回旋状暗红色斑。最后结痂及鳞屑片状剥脱，此时皮肤菲薄光滑并留有深褐色色素沉着。皮损常周期性自行缓解、消退和发作。外伤、压迫和摩擦均可诱发或加重本病[10]。一次皮损发病过程常为7～14 d。患者全身新老皮损此起彼伏，红斑、水疱、结痂、色素沉着共存，并可并发细菌或真菌感染。由于这种皮肤红斑多为间歇性，患者在就诊时可能尚未发生。

本病组织病理表现以表皮颗粒层和透明层的大疱性损害为特点。临床上对长期不愈的具有坏死性红斑的患者，可多次取不同部位皮损活检，有助于早期诊断。组织病理检查可显著提高本病的确诊率。

本例患者7年来多次在外院被诊断为湿疹，皮损虽然有红斑、丘疹、水疱及结痂，但没有湿疹常见的糜烂渗出表现。皮损界限清楚，无明显的卫星状丘疱疹，日久没有形成肥厚的瘙痒性斑片，故不考虑湿疹；虽有明显的脱屑，但为片状剥脱鳞屑，不是云母状的多层鳞屑，也不考虑银屑病。接诊医生对患者皮损的特征性表现认识不足，忽视了患者体重持续下降的表现；加之患者否认糖尿病病史，使医生忽略了生化检查、胰高血糖素检测和影像学检查等影响了对本病的正确诊断。误诊误治导致患者皮损逐渐加重，胰腺肿瘤未能及时发现，日久可能会出现远处转移，错失最佳手术时机。

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