16α-羟基泼尼松龙的合成研究进展

赵振国，吴彩玲，杨　萍，陈琳琳，曹宏伟*

(1. 山东医药技师学院 生物工程系，山东 泰安　271000；2. 山东京卫制药有限公司 质量研究室，山东 泰安　271000)

非卤代奈德类糖皮质激素药物广泛应用于治疗顽固性哮喘和炎症，特别是布地奈德和环索奈德具有使用剂量小、局部抗炎作用强、全身副作用小等优点，更为突出的是可适用于儿童，因而成为临床治疗严重性哮喘和过敏性鼻炎的首选药[1-3]。16α-羟基泼尼松龙是用于合成非卤代奈德类糖皮质激素药物布地奈德、环索奈德和地索奈德等的重要中间体，市场前景非常广阔[4-5]。

1　16α-羟基泼尼松龙的合成

1993年，US005200518A公布了以泼尼松龙为原料，经过环酯反应、水解反应、酯化反应、消除反应、氧化反应和酯交换反应得到16α-羟基泼尼松龙[6-8]。合成路线如图式1所示。

图式116α-羟基泼尼松龙的合成路线1

Scheme 1The synthetic route 1 of 16α-hydroxyprednisolone

2010年，湖北葛店人福药业有限责任公司的殷超和秦贵友同样以泼尼松龙为起始原料，依次经过酯化反应、消除反应、氧化反应和酯交换反应得到16α-羟基泼尼松龙[9]。将生产工艺由六步反应缩短为四步反应，且各步反应条件温和易于控制，能耗低，产品收率高，污染小，降低了生产成本。

图式216α-羟基泼尼松龙的合成路线2

Scheme 2The synthetic route 2 of 16α-hydroxyprednisolone

2008年，鲁南制药集团股份有限公司的赵志全以醋酸泼尼松为起始原料，依次经过消除反应、氧化反应、还原反应、酯交换反应得到16α-羟基泼尼松龙[10-11]。该工艺采用价格低的醋酸泼尼松为起始原料降低了生产成本，但氧化反应以H2O2为氧化剂，增加了工艺的安全隐患。

图式316α-羟基泼尼松龙的合成路线3

Scheme 3The synthetic route 3 of 16α-hydroxyprednisolone

2011年，仙居县力天化工有限公司的王勇以醋酸泼尼松为起始原料，依次经过消除反应、氧化反应、缩合反应、还原反应、水解反应得到16α-羟基泼尼松龙[12]。该工艺通过保护20位羰基大大提高还原反应的选择性，提高了反应收率，但脱保护时产生污染大气的氮氧化合物。

图式416α-羟基泼尼松龙的合成路线4

Scheme 4The synthetic route 4 of 16α-hydroxyprednisolone

2015年，江西赣亮医药原料有限公司的杨坤、何辉贤等公布了以醋酸泼尼松为起始原料，依次经过酯化反应、还原反应、消除反应、氧化反应、酯交换反应得到16α-羟基泼尼松龙[13-14]。该工艺通过增加17位的位阻和加入保护剂的方法提高了还原反应的选择性，提高了反应收率且污染小。

图式516α-羟基泼尼松龙的合成路线5

Scheme 5 The synthetic route 5 of 16α-hydroxyprednisolone

2　总结与展望

目前16α-羟基泼尼松龙的生产工艺是以泼尼松龙或醋酸泼尼松龙为原料，经过4步左右的化学反应制得。虽然国内外研究者对工艺进行了大量的改进，但16α-羟基泼尼松龙的生产工艺的绿色化程度还有很大的提升空间[15-16]。羟化反应是甾体微生物转化反应中最重要的反应之一，在合适条件下能在甾体的很多位置进行羟基化反应[17-18]。目前11位的羟基化反应已经实现工业化生产[19]，16α位的羟基化也有了一些进展[20]。与化学合成法相比，微生物转化具有步骤少、转化率高、成本低，可有效地降低16α-羟基泼尼松龙的生产成本。