甲钴胺联合硫辛酸对糖尿病周围神经病变震动感觉阈值及血浆同型半胱氨酸水平的影响

赖玉林，王素妍，蔡 填

(广东省惠州市第三人民医院内分泌科，广东 惠州 516000)

糖尿病周围神经病变(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病常见且重要的并发症，其发生率较高[1]。DPN主要以远端的对称性多发性神经病变为主，可表现为肢端麻木、异物感、肢端感觉异常甚至发展为糖尿病足，严重干扰患者生活。目前药物治疗是主要的治疗方法[2，3]，其中甲钴胺较常见，是一种维生素B12衍生物，对神经组织修复有重要作用，可促进轴突受损部位再生[4]。硫辛酸是一种抗氧化剂，能够增加神经的营养血管血流量，改善神经的传导速度，缓解症状[5]。DPN的发生机制尚不明确，有多种致病机制参与疾病的进展。氧化应激可影响神经的微循环，引起多种神经营养因子减少，从而使神经纤维的再生能力减弱[6]。本研究通过探讨甲钴胺联合硫辛酸对血浆同型半胱氨酸水平、DPN震动感觉阈值的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料我院2016年1月至2017年6月收治的120例DPN患者，根据入组时间编号并随机分为观察组与对照组各60例，所有入组患者均符合DPN诊断标准[7]。排除标准:①药物过敏者，依从性差；②严重肝、肾功能异常者，神经、精神疾病者，高血压患者；③近期有服用Vit B12及叶酸等药物者；④凝血功能障碍者。其中男67例，女53例，年龄36～73岁。两组受试者的性别、年龄、病程差异均无统计学意义(P> 0.05)，见表1。所有患者均签署知情同意书，该方案通过伦理委员会批准。

1.2方法两组患者均给予常规的治疗:予健康教育、运动治疗、饮食控制及胰岛素治疗等。其中胰岛素用量根据患者具体的血糖而调整，使血糖控制在餐后2 h血糖≤7.8 mmo/L，空腹血糖 ≤6.17 mmo/L。血糖控制14天后，对照组静脉滴注甲钴胺(厂家:福建金山生物制药股份有限公司；H20044740)，1次/天，1000 μg/次，约14天后改为口服甲钴胺片(厂家:扬子江药业集团南京海陵药业有限公司；H20052325)，2次/天，500 μg/次，用药1月。观察组在对照组的基础上给予硫辛酸(厂家:山东齐都药业有限公司，H20100152)口服治疗，1次/天，0.6 g/次，在早餐前30 min服用。

表1 两组患者一般资料比较

1.3观察指标①疗效评价。治疗6周后观察两组的疗效，显效:患者临床病症基本消失，神经电生理也恢复至正常状态，可正常生活；有效:临床病症、生命体征有明显改善，神经电生理状况明显改善；无效:临床病症、神经电生理状况基本无改变，甚至有加重、恶化趋势。②神经电生理状况。分别于治疗前、在治疗后使用肌电图仪(产地:丹麦；型号:Keypoint)检测患者的右侧腓总神经的MCV值以及右侧腓浅神经SCV值。③震动感觉阈值。分别于治疗前、治疗后使用震动感觉阈值检测仪(产地:美国；型号:Bio Thesiometer)检测患者的震动感觉阈值(VPT)，患者仰卧，使用探头垂直放置在双足的第一跖骨关节头，增加震动的幅度，直到患者能够感觉到震动，记录此时的付特数VPT，左右肢体均测2次取得平均值。④同型半胱氨酸水平。在治疗前后空腹采集肘部静脉血5 ml，置于抗凝管中，使用离心机以3000 r/min，离心15 min分离血浆，使用全自动免疫分析仪(AXSYM型，美国Abbott公司)，使用荧光偏振免疫分析法检测同型半胱氨酸的水平。⑤不良反应。观察治疗过程中不良反应情况及肝肾功能。

1.4统计学方法采用SPSS 20.0软件分析所有数据。其中计数资料以%表示，计量资料以均数±标准差表示，分别采用χ2检验、t检验。P< 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组疗效比较观察组、对照组总有效率分别为95.00%、83.33%，差异有统计学意义(χ2=4.230，P< 0.05)，见表2。

表2 两组患者疗效比较 [n(%)]

2.2两组神经电生理比较治疗后，两组患者MCV及SCV值均高于治疗前，且观察组各指标明显高于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)。见表3。

表3 两组患者的神经电生理比较 (cm/s)

2.3震动感觉阈值比较两组患者治疗后的左、右侧下肢感觉阈值均低于治疗前，且观察组各指标明显低于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表4。

表4 两组患者的VPT比较 (V)

2.4血浆同型半胱氨酸浓度比较与治疗前比较，治疗后两组患者的血浆同型半胱氨酸水平均降低，且观察组下降程度显著高于对照组，差异有统计学意义(P< 0.05)，见表5。

表5 两组患者的血浆同型半胱氨酸比较

3 讨论

目前，糖尿病的发病率逐年增加，且逐渐年轻化，若治疗不及时则容易引发相关联的周围神经病变，其中DPN的发生率超过60%，具有早期起病隐匿不易发现、晚期治疗困难以及进行性加重改变等特点，其主要临床病症为疼痛、感觉减退，严重可有自发性疼痛，可导致足部发生溃疡、感染、坏疽等，甚至产生截肢。DPN的发病机制较复杂，目前尚不清楚，可能与高血糖、氧化应激、脂代谢紊乱、免疫功能紊乱以及神经营养障碍等有关。由于长期的高血糖可使代谢紊乱，使山梨醇在神经细胞内堆积，从而导致神经细胞发生肿胀变性，使传导速度减慢。高血糖水平使血管内皮细胞发生增生、微血管发生病变、官腔狭窄而导致微循环障碍。高血糖还可使血液流变发生一系列的改变，使血小板聚集、血液的粘度增加、血流减慢。所有的病理改变都可使患者的周围神经节段发生脱髓鞘、轴突发生变形、神经细胞发生缺血和缺氧病变。对DPN的治疗主要以改善微循环的障碍及神经细胞代谢为主[8]，本研究探讨联合使用甲钴胺、硫辛酸对DPN治疗效果，用于指导临床用药。

甲钴胺是内源性的辅酶B12，对蛋氨酸的合成有重要的作用，其对神经的亲和力较高，能够促进神经的再生。甲钴胺可以通过转甲基反应使叶酸的利用增加，促进神经细胞内的核酸和蛋白质的合成，使轴索的结构蛋白质输送正常，对神经退变有抑制所用，而且对磷脂酰胆碱合成有促进作用，有利于神经髓鞘形成，改善神经递质的传递，对周围神经的损伤有修复作用。甲钴胺还可增加神经内膜的血流量，改善神经的营养、提高运动神经的传导速度[9,10]。硫辛酸是丙酮酸脱氢酶的辅助因子，可以有效维持机体抗氧化水平以及清除氧自由基。硫辛酸还可通过提高体内ATP酶活性激活体内的抗氧化剂代谢，从而改善高血糖导致的氧化应激反应，并减慢神经组织的损伤为修复创造良好环境，可有效的促进神经传导系统修复，并恢复肢体感觉功能[11,12]。本次试验结果表明联合使用甲钴胺、硫辛酸治疗DPN时疗效显著，可产生协同增效作用。治疗后，观察组患者MCV、SCV水平显著高于对照组(P< 0.05)，说明联合使用甲钴胺、硫辛酸可明显改善患者神经电生理状况。VPT是一种无创、简便的检测方法，目前在DPN的筛查中应用较广泛，对糖尿病足风险的评估有重要的作用。有研究表明VPT的阳性率与患者的年龄、病程存在正相关。其中，VPT值小于15V时说名无明显的DPN，糖尿病足风险较低；VPT值在16～20 V时，表明已经出现DPN，糖尿病足为中度风险。VPT值大于25V，说明DPN的病变程度较严重，糖尿病足发生率较高[13,14]。本次试验结果显示试验药物均可显著改善感觉阈值，但观察组改善程度明显优于对照组，具有统计学差异(P< 0.05，表明联合用药可有效改善患者VPT。

同型半胱氨酸作为一种非必需氨基酸，在体内主要通过与FA、ViB12一起共同参与蛋氨酸的合成，与ViB6作用后以转巯基的形式转化为半胱氨酸、α-酮丁酸等，或者直接被释放到细胞外。与其合成、代谢相关的营养因子、酶等的缺乏，易导致血浆中其的含量增加，而引起高同型半胱氨酸血症，不仅损伤了微血管内皮细胞，还对神经系统产生细胞毒作用。糖尿病患者常伴随高同型半胱氨酸血症，而同型半胱氨酸可致DPN，可能由以下几个原因引起:①血浆中的同型半胱氨酸处于较高水平，可使微血管变得狭窄、变厚以及产生血液高凝，从而使血流的速度减慢、神经灌注减少，还能使神经细胞发生缺血、缺氧，甚至坏死。②血浆高浓度的同型半胱氨酸使机体发生氧化应激反应，从而减少NO的生成，血管的内皮和平滑肌的舒缩功能受到损害，使神经纤维发生损伤。③其还可直接损害神经细胞的蛋白质、核酸等，使得内质网发生应激反应，从而使细胞发生坏死。④与患者体内糖基化终末产物协同作用，从而引起血管内皮细胞损伤，以及影响B族维生素吸收，干扰神经细胞的代谢等[8，15]。在本研究中治疗后两组同型半胱氨酸均显著下降，观察组下降较对照组显著，说明两者联合作用可有效地降低同型半胱氨酸的水平，降低糖尿病足的发生风险。

综上所述，甲钴胺联合硫辛酸治疗DPN疗效较好，可有效的改善神经电生理状况，降低血浆的同型半胱氨酸水平，改善神经病变症状，在临床上可广泛使用。