论抗体药物研发的热点问题

马超

【摘要】抗体药物是生物医药的重要组成部分，继重组蛋白后，抗体药物引领了第2次生物医药产品浪潮，适应证涉及免疫系统疾病、肿瘤、感染、呼吸、神经、眼科、代谢等领域，本文就抗体药物研发的热点问题进行阐述。

【关键词】抗体药物 研发热点问题 分析

抗体药物是基于基因工程技术、细胞工程技术为支撑的抗体工程制备的药物，具有性能均一、靶点定向制备、特异性高的优势，在各类疾病尤其是肿瘤的治疗中，发挥着重要的作用。就目前来看，关于抗体药物的研发已经成为制药领域的热点问题，目前上市的抗体药物适应证涉及免疫系统疾病、肿瘤、感染、呼吸、神经、眼科、代谢等领域，为疾病的治疗提供了丰富的方式。目前，各个国家都已经将抗体药物的研发作为重点内容，并投入了大量的人力、物力和财力，我国也非常关注关于抗体药物的研发，截止到目前为止，已经取得了显著的成效。

一、抗体药物靶标热点问题

1、肿瘤免疫治疗热点

肿瘤免疫治疗是近年来诞生的新型疗法，能够解决肿瘤细胞免疫逃逸机制，达到重建免疫系统的目的，对肿瘤细胞起到识别和清除作用，肿瘤免疫制剂类型非常多样，如小分子化合物、免疫佐剂、抗体、溶瘤病毒、细胞因子、多肽、细胞治疗、瘤苗等等。肿瘤免疫治疗是当前治疗肿瘤的独立分支，获取到了摩根大通投行最高估值，随着治疗技术的演进，免疫肿瘤市场将会逐步扩展。

从具体的作用机制来分析，肿瘤免疫疗法涉及几个问题：

（1）消除免疫制剂

通过抑制相关因子的分泌以及消除细胞活性的方式来切断免疫检查点正常受体功能，解决肿瘤细胞对T细胞的抑制作用，重启机体免疫活性。其中，具有代表性的有TIM-3、CD96、CTLA-4、LAG-3、PD -1、TIGIT等。

（2）促进效应细胞活化

某些制剂能够促进巨噬细胞、T细胞、NK细胞活化，代表性的有GITR、CD137、IL-15R、B7 - H3、OX40、CD28、CD200、SIRPa、KIR等等。

（3）提高APC细胞辅助性

此类代表性靶点包括TLR、CD40、SIRPa等，根据分布与功能的差异，可以将其分为激动剂和拮抗剂两种类型，随着免疫治疗抗体的发展，大量新型抗体应用在肿瘤治疗中。

虽然现阶段肿瘤免疫疗法取得了显著的成就，但是获益的患者数量并不多，具体的治疗有效率还有待提升，肿瘤微环境免疫抑制问题也未得到有效的解决，要突破这一困境，需要重点研究免疫治疗靶点的联合应用，纠正新靶点。

2、白介素家族

自介素是临床中常见的细胞因子，类型多样、结构各异，受体类型广泛，白细胞介素与银屑病、炎性肠病、哮喘、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、I型糖尿病等基本的发生具有相关性。目前，白介素与受体靶点药物研发还存在一定的问题，主要由于疾病复杂性、配体一受体作用广泛交叉性引起，尽管如此，国内外针对靶向白介素的研究热度依然很高。白介素抗体药物研发工作的成功，为临床用药工作的开展提供了多元化的选择，也为相关的临床病理研究提供了试验数据。在下一阶段下，白细胞抗体研发方面需要着重针对基础领域，开发多种有效靶点，扩展现有的应用范围，解决目前技术研究上存在的不足之处，突破难点。

二、技术热点

1、双特异性抗体技术

双特异性抗体即借助基因工程与抗体工程技术，研发而出的重组抗体片段，合理应用双特异性抗体技术，可以为蛋白復合物连接、分子阻断协同、免疫细胞募集、分子递送工作提供有效的技术支持。目前，双特异性抗体研发工作还受制于结构调整成药性，包括免疫原性、药代勤力学以及分子稳定性，在早期使用单链与片段化构建而出的双特异性抗体技术平台，很容易出现稳定性问题。目前已经成熟的双特异性抗体技术平台高达20个，目前研究的抗体数量有110多个，按照结构来看，可以将其分成IgG结构、非IgG结构两类，前者由可以分为对称性结构与非对称性结构两种类型。在技术平台的构建上，除了要关注成药性问题与可制备性问题，还要关注平台通用性问题。

2、其他热点

除了上述热点之外，还有糖基工程抗体、抗体一药物耦联剂等，临床研究的抗体一药物耦联剂数量有60余个，其中一部分已经进入了后期研究阶段；而糖基工程抗体的研究主要集中在化学药物、抗体与靶点、连接物三个方面，在研究领域的深入下，这一技术得到了显著的发展。如非天然氨基酸介导和酶切介导的定点偶联技术，亲水性高且细胞穿透能力低的偶联物（如Amanitin类RNA聚合酶抑制剂），以及多种新形式的可裂解连接物。

三、结语

自1986年第一个治疗性单克隆抗体药物Muromonab CD3经FDA批准上市，抗体药物在临床恶性肿瘤、自身免疫性疾病、感染、心血管疾病和器官移植排斥等重大疾病中取得了快速发展，引领了第二次生物医药产品浪潮抗体药物历经30余年的发展，已经成为最为火热的药物研发领域之一。作为未来重大疾病尤其是癌症治疗的重要药物，单克隆抗体是我国必须发展的领域。

参考文献：

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[2]张涛，杨芳.抗体药物研究状况分析[J].中国药物与临床，2016（ 08）.

[3]郭彩龙，莽源祎，张雷.抗免疫排斥反应中抗体药物偶联物的突破性进展[J].中国组织工程研究，2014（05）.