左旋甲状腺素片剂量对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退者的疗效及妊娠影响

周晓丽 李 梅 贾晓慧

河南省郑州人民医院(450000)

妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症是妊娠期常见病症，可增加孕妇高血压、糖代谢异常等疾病风险，影响胎儿功能发育，对妊娠结局有一定影响[1]。目前临床治疗尚未形成统一意见，部分采用非药物对症治疗，包括制定合理的饮食方案，补充碘盐及限制高脂食物等[2]。左旋甲状腺素片是临床常用药物，用于妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症治疗取得较好效果[3]。但药物的剂量在临床尚未规范。本文对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症患者给予不同剂量的左旋甲状腺素片治疗效果进行分析，为临床用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年11月—2016年12月本院收治的妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者120例，均自愿接受本研究治疗。其中80例按照随机数字表法分为大剂量组和低剂量组各40例。大剂量组年龄(28.7±5.4)岁，孕(8.7±1.1)周，体重指数(19.7±1.7)kg/m2，空腹血糖(4.8±0.3)mmol/L，其中初产妇31例，经产妇9例。小剂量组年龄(28.7±5.3)岁，孕(8.7±1.2)周，体重指数(19.7±1.8)kg/m2，空腹血糖(4.8±0.3)mmol/l，其中初产妇33例，经产妇7例。另外40例为自愿选择非药物治疗(对照组)，年龄(28.8±5.4)岁，孕(8.8±1.2)周，体重指数(19.7±1.8)kg/m2，空腹血糖(4.8±0.3)mmol/l，其中初产妇34例，经产妇6例。3组孕妇年龄、孕期、体重指数、空腹血糖、生育史对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究所有措施经本院伦理委员会批准。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：①经孕期甲状腺功能筛查，确诊为亚临床甲状腺功能减退(SCH)，符合《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》中SCH的相关诊断标准[4]，孕早期(4～12周)TSH>2.5mU/L，孕中晚期(≥12周)TSH>3.0mU/L，而FT3、FT4在正常范围内；②经影像学检测，明确为单胎；③患者对本研究知情，签署知情同意书。排除标准：①近1个月内有激素、免疫抑制剂治疗史；②体重指数≥30.0kg/m2；③高血压、糖尿病、盆腔畸形、多囊卵巢综合症等其他妊娠合并症；④心肝肾肺等机体重要器官严重功能不全；⑤双胎及以上妊娠；⑥肿瘤、自身免疫系统、内分泌腺体等病变；⑦对本研究药物过敏。

1.3 治疗方法

对照组：严格限制脂肪摄入量，积极补充蛋白质及碘盐，不给予特殊的药物治疗。大剂量组、小剂量组根据患者血清TSH值，给予相应的左旋甲状腺素钠片(德国默克公司，规格50ug)：当TSH<8mU/L时，大剂量组给予75μg/d，小剂量组给予50μg/d；当TSH 8.0～10.0mU/L时，大剂量组给予100μg/d，小剂量组给予75μg/d；当TSH>10.0mU/L时，大剂量组给予125μg/d，小剂量组给予100μg/d。每4周复查甲状腺功能，根据血清TSH水平调整左旋甲状腺素钠片的剂量，当TSH降至正常范围后，维持调整后的剂量直至分娩。TSH正常范围取上限：孕4～12周 0.1～2.5mU/L，孕12～24周 0.2～3.0mU/L，孕>24周 0.3～3.0mU/L。

1.4 观察指标

于治疗前、分娩后采用放射免疫法检测3组孕妇甲状腺功能指标，包括TSH、FT3、FT4、抗甲状腺过氧化物酶自身抗体(TPOAb)。于新生儿出生后6个月，采用婴幼儿发育量表(BSID)评估新生儿发育情况，智能发育指数(MDI)包括婴幼儿言语功能、感知觉的准确性、记忆和简单的结局问题能力；运动发育指数(PDI)包括幼儿精细、粗大的运动能力[5]。观察并记录3组患者并发症发生情况，包括糖代谢异常、高血压、胆汁淤积。糖代谢异常是指将50g葡萄糖溶于200ml温开水后患者在5min内服完，1h采集静脉血检测血糖水平，血糖≥7.8mmol/L则表明糖代谢异常。胆汁淤积为出现全身皮肤瘙痒等临床表现，不同程度的黄疸，血清总胆汁酸>20μmol/L，或肝功能异常，AST、ALT升高。高血压是指妊娠期血压>140/90mmHg，出现头痛，胸闷、蛋白尿、水肿等临床症状。记录3组患者的妊娠结局，包括剖宫产、新生儿窒息、新生儿畸形、极低体重、胎死宫中。观察治疗过程中患者的不良反应发生情况。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 各组甲状腺功能对比

治疗前各组TSH、FT3、FT4、TPOAb比较无差异；治疗后的SH、TPOAb均明显降低，TSH、TPOAb大剂量组和小剂量组改善情况均优于对照组，且大剂量组优于小剂量组(均P<0.05)。见表1。

表1 各组不同时期甲状腺激素水平比较

a与同组治疗前对比b与对照组治疗后对比c与小剂量组治疗后对比P<0.05

2.2 各组并发症发生情况对比

大、小剂量组高血压、胆汁淤积发生率与对照组比较无差异(P>0.05)，糖代谢异常发生率低于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3 各组妊娠结局对比

大、小剂量组的剖宫产、新生儿窒息、新生儿畸形、胎死宫中发生率与对照组无差异(P>0.05)；极低体重发生率大剂量组>小剂量组>对照组(P<0.05)。见表3。

2.4 各组新生儿发育情况对比

3组的BSID、MDI、PDI评分对比存在差异，大剂量组>小剂量组>对照组(P<0.05)。见表4。

2.5 各组不良反应发生情况

治疗过程中，3组均无明显不良反应发生。

表2 各组妊娠并发症发生情况对比[例(%)]

a与对照组对比P<0.05

表3 各组妊娠结局对比[例(%)]

a与对照组对比b与小剂量组对比P<0.05

表4 各组婴儿评分对比(分，

a与对照组对比b与小剂量组对比P<0.05

3 讨论

女性妊娠过程中，机体内分泌系统处于活跃状态，对甲状腺功能造成一定的影响，胎盘分泌的大量激素可使下丘脑-垂体-甲状腺轴功能处于应激状态，机体中甲状腺素结合球蛋白的水平明显升高，对碘的需求量明显增加，肾脏清除碘明显提高，对TSH产生明显的反馈作用，引起亚临床甲状腺功能减退症[6]。左旋甲状腺素片是人工合成的四碘甲状腺原氨酸钠盐，能与机体三碘甲状腺原氨酸受体结合，发挥与内源性甲状腺素相似的生物学功能。美国甲状腺协会指出，血清TSH>10.0mU/L的孕妇，应尽可能在孕12周前给予左旋甲状腺素片治疗，以减轻致畸敏感期的风险[7]。由于孕早期胎儿的甲状腺尚未发育成熟，临床建议对妊娠合并亚临床甲状腺功能减退症孕妇采用左旋甲状腺素片治疗。

TSH是重要的甲状腺检测指标，甲状腺激素(FT3、FT4等)分泌不足，造成TSH负反馈抑制作用减弱，使血清中TSH水平升高[8]。TPOAb属甲状腺过氧化物酶抗体，是甲状腺功能的免疫指标[9]。血清TPOAb的水平升高可通过胎盘限制胎儿生长，增加孕妇早产、流产、高血压的风险[10]。本研究结果显示，3组治疗后TSH、TPOAb的水平明显改善，而使用左旋甲状腺素片组患者改善程度优于未使用者，且剂量大组更优。表明左旋甲状腺素片可显著改善妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者甲状腺功能，且较高剂量效果更佳。

甲状腺激素是胎儿神经发育必须的激素之一，母体缺乏甲状腺激素可导致胎儿神经发育出现不可逆的损伤[11]。孕10～12周时胎儿甲状腺开始发育，在孕20周时开始释放甲状腺素，在此期间，胎儿所需的甲状腺素主要由母体提供。本研究结果发现，服用左旋甲状腺素片组的BSID评分、MDI评分、PDI评分均优于对照组，且大剂量组评分更高，表明左旋甲状腺素片能促进妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者的胎儿发育，增加剂量可进一步保证胎儿吸收母体的甲状腺相关激素，提高了胎儿的发育水平。

甲状腺功能减退症可引起不孕、流产、极低体重、新生儿窒息等妊娠结局[12]。还可引起血脂异常，损伤心血管的功能，提高妊娠妇女心肌缺血的风险[13]。本研究结果发现，服用左旋甲状腺素片组并发症的发生率降低，妊娠结局优于对照组，大剂量组的极低体重发生率更低，提示左旋甲状腺素片能改善妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者的妊娠结局，提高剂量对改善妊娠结局具有积极意义。

综上所述，左旋甲状腺素片能显著改善妊娠合并亚临床甲状腺功能减退患者的甲状腺功能及妊娠结局，适当提高剂量对改善甲状腺功能及预后具有积极意义，且未增加不良反应发生风险。由于本研究的样本量有限，仅对左旋甲状腺素片两种最常用剂量进行对比分析，仅得出较大剂量具有更佳的疗效，而最佳剂量的疗效观察有待进一步研究探讨。