左旋甲状腺素片治疗妊娠合并甲状腺功能减退疗效及对子代智力发育的影响

苏艳洁 廖 滔

广西壮族自治区柳州市妇幼保健院(545001)

甲状腺功能减退(甲减)为内分泌科常见的一种全身性疾病，好发于女性，且对女性生殖系统影响大，可诱发不孕不育[1]。妊娠期间，随着孕周的不断增加，胎儿对甲状腺激素的需求也会越来越大，但妊娠期间女性各种内分泌腺体也处于活跃状态，均会直接或间接影响甲状腺激素分泌，造成甲减[2]。临床研究显示，妊娠期甲减与妊娠期糖尿病、高血压、流产、早产等密切相关，严重影响孕妇和胎儿健康，甚至影响胎儿神经系统损害等[3]。因此，早期发现妊娠期甲减并给予有效的干预措施，对减少不良母婴结局，确保优生优育尤为重要。左旋甲状腺素片治疗妊娠期甲减疗效已得到公认，但对于患者子女远期智力发育影响还缺乏研究，本研究探讨左旋甲状腺素片治疗妊娠期甲减的疗效，并随访其对患者子代智力发育的影响，为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入本院2013年1月—2014年1月收治的妊娠合并甲减孕妇86例，根据随机数字表法分为常规组和观察组各43例。常规组年龄(26.8±3.6)岁；体重指数(BMI)(19.6±1.3)kg/m2,孕(8.3±1.4)周。观察组年龄(25.5±3.5)岁,BMI(19.9±1.3)kg/m2,孕(8.6±1.4)周。选择同期来本院分娩的健康孕妇50例作为正常组，年龄(25.6±3.5)岁，BMI(19.1±1.2)kg/m2；孕(8.3±1.3)周。3组对象一般资料对比无差异(P>0.05)。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①甲减患者均符合中华医学会内分泌学会制定的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》[4]；②所有受试者均规律产检，并建立保健卡；③均为单胎初次妊娠；④均知晓本研究内容及风险，签署知情同意书。排除标准：①合并心、脑、肝、肾等重要脏器功能不全；②既往有甲状腺病史；③ 正在服用可能影响体内激素水平的药物者；④合并急、慢性感染者；⑤合并精神障碍者；⑥双胎妊娠者。

1.3 治疗方法

常规组：给予甲状腺素片(山东鲁北药业有限公司，规格40mg，国药准字H37021662)，开始剂量10～20mg/d，维持剂量40～120mg/d，根据血清促甲状腺激素(TSH)水平逐渐调整剂量，用药至分娩。观察组：在常规组治疗基础上加以左甲状腺素钠片(深圳市中联制药有限公司，规格25μg，国药准字H20010008)治疗，初始剂量根据TSH水平给药，当TSH>8.00mU/L时给予75μg/d，当TSH<8.00mU/L时给予50μg/d。用药期间动态监测甲状腺功能并调整用药剂量，最高不超过200μg/d，用药至分娩。

1.4 观察指标

1.4.1血清指标甲减用药的两组均于清晨8:00～9:00采集空腹外周静脉血5mL，使用肝素钠抗凝处理15min后，离心分离获得血浆标本置于-70℃保存待测。采用美国雅培公司生产的全自动化学发光免疫分析仪检测甲状腺功能指标，包括TSH、游离三碘甲腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平，并检测血清中叶酸水平。所有试剂均为配套试剂，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.2母婴结局统计甲减用药两组剖宫产、早产、胎儿生长迟缓、胎儿畸形、新生儿窒息、胎死腹中发生情况，记录新生儿Apgar评分、出生体重量和孕妇妊娠并发症发生情况。

1.4.3随访随访 3年，采用盖瑟尔(Gesell)量表[5]统计3组孕妇子女3岁时智力发育情况，包括语言发育商(LQ)、适应性行为发育商(ABQ)、大运动发育商(GMQ)、个人社交发育商(ISBQ)和精细动作发育商(FMQ)。

1. 5 临床疗效

治疗后，①患者各项临床症状均消失，叶酸和甲状腺功能指标恢复正常水平为显效；②各项临床症状有显著改善，叶酸和甲状腺功能各项指标有明显改善，且至少有1项指标恢复正常水平为有效；③临床症状无改善，叶酸和甲状腺各项指标均无变化为无效。以显效率和有效率之和计算总有效率。

1.6 统计学分析

2 结果

2.1 两组甲减患者临床疗效对比

观察组显效率和总有效率均高于常规组(P<0.05)。见表1。

2.2 两组甲减患者治疗前后叶酸和甲状腺功能对比

治疗后两组甲减患者的叶酸水平和甲状腺功能指标均显著改善，且观察组改善效果更为明显(P<0.05)。见表2。

2.3 3组孕妇妊娠期并发症及母婴结局比较

3组孕妇妊娠期并发症发生率及剖宫产、胎儿生长迟缓、早产、胎死腹中、和Apgar评分、新生儿出生体重比较存在差异(P<0.05)，观察组优于常规组(P<0.05)，但与正常组比较无差异(P>0.05)。见表3和表4。

表1 两组甲减患者临床疗效对比[例( %)]

表2 两组甲减患者治疗前后叶酸水平和甲状腺功能对比

#本组治疗前比较*与常规组比较P<0.05

表3 各组孕妇妊娠期并发症发生情况比较(例)

表4 各组母婴结局比较

2.4 随访3组孕妇子女智力发育情况比较

随访率观察组81.4%(35例/43例)，常规组79.1%(34例/43例)，正常组76.0%(38例/50例)，3组随访率比较无差异(P>0.05)。随访结果，观察组和正常组后代子女智力发育评分比较无差异(P>0.05)但均高于常规组(P<0.05)。见表5。

表5 3组孕妇子女智力发育评分比较(分，

3 讨论

甲减在妊娠女性中普遍存在，可导致体内脂质代谢功能紊乱，诱发心血管、神经系统和精神疾病，严重影响患者生存质量[6]。TSH和人绒毛膜促性腺激素(hCG)基本相似，在妊娠期相互之间可发生交叉反应，hCG可与TSH竞争性结合甲状腺细胞膜受体，从而在妊娠2～3个月时对妊娠母体下丘脑-垂体-甲状腺轴起到抑制作用，且TSH水平会随着抑制作用变化而改变[7]。妊娠合并甲减患者临床表现为神情淡漠、疲乏、情绪抑郁等，还可伴有出汗少、皮肤干燥、食欲差等症状。临床研究显示，妊娠期甲减会增加母婴不良结局和妊娠期并发症发生率，若甲减发生在大脑发育关键时期，还会导致胎儿发育迟缓，影响智力发展[8]。因此，及时恢复孕妇TSH水平对于改善母婴不良结局尤为重要。

目前对于妊娠合并甲减的治疗主要包括饮食干预、限制高脂食物摄入量、适当补充碘食盐、避免使用胺碘酮类药物，并指导孕妇规律运动等[9]，但常规治疗效果欠理想。左旋甲状腺激素片为一种人工合成的内分泌抑制剂，其合成的有效物质左甲状腺激素与内源性甲状腺激素均可以与三碘甲状腺原氨酸(T3)受体结合发挥相同效果[10]。临床研究显示，给予妊娠期甲减患者左旋甲状腺激素片治疗可显著改善甲状腺功能和提高临床疗效[11]。本研究结果治疗总有效率达到了95.4%，高于常规用药组(81.4%)，且观察组治疗后的叶酸水平和甲状腺功能指标改善效果均得到提高。

妊娠12周后胎儿开始分泌甲状腺激素，但不能满足自身生长发育需求，在妊娠20周前需要母体提供足量的TH，若母体在妊娠早期出现甲减，将对妊娠和新生儿智力造成不同程度的影响[12]。当前对于左旋甲状腺激素片治疗妊娠合并甲减是否能改善其妊娠结局还存在一定争议。因此，在本研究中，纳入健康妊娠孕妇对妊娠结局进行观察，发现3组孕妇在剖宫产、胎儿生长迟缓、早产、胎死宫内、妊娠期并发症发生率和Apgar评分、新生儿出生体重等比较存在差异，观察组与正常组无差异但均优于常规组，且观察组妊娠合并症发生率低于常规组，提示左旋甲状腺激素片可显著改善妊娠期结局。既往研究鲜有报道左旋甲状腺激素片对甲减孕妇子女智力发育的影响，本研究随访3年，3组对象的子女在LQ、ABQ、GMQ、ISBQ和FMQ5个方面评分存在差异，观察组和正常组各项评分无差异但均高于常规组，提示左旋甲状腺激素片可能具有改善妊娠期甲减患者子女智力发育的作用。

综上所述，对于妊娠期甲减孕妇采用左旋甲状腺素片治疗效果确切，且可能有助于患者子女智力的发育，远期疗效更佳，这些有待于临床更多资料的积累分析。