缺血性脑卒中血清同型半胱氨酸、维生素B12及25—羟基维生素D3水平的临床研究

张俊伟　何远宏　郝东杰

[摘要] 目的 研究首发急性缺血性脑卒中（AIS）患者血清同型半胱氨酸（Hcy）、维生素B12及25-羟基维生素D3水平变化与神经功能缺损及预后相关性。 方法 收集我院2016年2月～2017年2月神经内科收治的急性缺血性脑卒中患者60例为卒中组，同期我院体检中心健康体检者50例为对照组。记录入院后、3个月及6个月后血清Hcy、维生素B12及25-羟基维生素D3[25（OH）D3]水平，以及3个时间点的NIHSS评分、mRS评分及BI指数。分析血清指标变化与神经功能缺损及预后相关性。患者没有接受影响血清指标变化的治疗。 结果 卒中组入院NIHSS评分与同型半胱氨酸（r=0.312，P<0.05）、维生素B12（r=0.415，P<0.01）、25-羟基维生素D3（r=0.375，P<0.01）水平密切相关。3个月和6个月时的BI及6个月的mRS与维生素B12水平呈正相关。 结论 血清Hcy、维生素B12及25-羟基维生素D3水平与首发急性缺血性脑卒中的神经功能缺损程度密切相关，但血清维生素B12水平提示更好的预后相关性。

[关键词] 缺血性脑卒中；同型半胱氨酸；维生素B12；25-羟基维生素D3

[中图分类号] R743 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）12-0048-03

[Abstract] Objective To study the relationship between serum homocysteine（Hcy）， vitamin B12 and 25-hydroxyvitamin D3 levels and neurological impairment， prognosis in patients with first acute ischemic stroke （AIS）. Methods A total of 60 patients with acute ischemic stroke admitted in the Department of Neurology from February 2016 to February 2017 in our hospital were included in the stroke group. During the same period， 50 healthy people from the physical examination center of our hospital were included in the control group. Serum Hcy， vitamin B12， and 25-hydroxyvitamin D3 [25（OH）D3] levels as well as NIHSS score， mRS score， and BI index were recorded after admission， at 3 months and 6 months after admission. The correlation of serum index changes and neurological deficits and prognosis was analyzed. The patient did not receive treatment that affected changes in serum markers. Results The NIHSS score in the stroke group was positively correlated with homocysteine levels（r=0.312， P<0.05）， and was negatively correlated with vitamin B12 levels（r=0.415， P<0.01） and 25-hydroxyvitamin D3 levels（r=0.375， P<0.01）. The BI at 3 months and 6 months， and mRS at 6 months were positively correlated with vitamin B12 levels. Conclusion Serum levels of Hcy， vitamin B12， and 25-hydroxyvitamin D3 are closely related to the degree of neurologic impairment in the first acute ischemic stroke， but serum vitamin B12 levels suggest a better prognosis.

[Key words] Stroke； Homocysteine； Vitamin B12； 25-Hydroxyvitamin D3

缺血性腦卒中是继心脏病和恶性肿瘤所致死亡的第三大病因，也是世界60岁以下人群中最常见的致残原因之一[1]。缺血性脑卒中大约90%的危险因素是可干预的，其中包括不健康饮食、缺乏运动、酗酒、吸烟、肥胖、高脂血症、高血压、糖尿病、心脏病、心理社会压力和抑郁症等[2]。但新的潜在的危险因素也不断涌现：如维生素B12和25-羟基维生素D3水平，自主神经功能障碍等[3]，充分管理以上因素可能有助于缺血性脑卒中后的功能改善及预后，同型半胱氨酸水平测定已在临床得到应用，但维生素B12及25-羟基维生素D3水平变化与首发AIS患者的病情及预后的相关性目前研究还尚不确切。本研究通过探讨三因素与NIHSS评分的关系，分析三因素不同时间点的功能恢复情况，为临床病情及预后判断提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：①新发急性缺血性脑卒中，发病72 h内入院；②符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014的诊断标准[4]；③经头颅CT或MRI等影像学检查确诊；④年龄18～80岁，能完成随诊；⑤经患者及家属同意，并签署知情同意书。排除标准：①既往缺血性或出血性脑卒中者；②短暂性脑缺血发作，有意识障碍或癫痫者；③合并严重心、肺、肝、肾、功能障碍，感染或恶性疾病，严重营养不良，甲状腺疾病者；④25-羟基维生素D3和B12缺乏症和（或）高同型胱氨酸血症或维生素补充剂治疗者；⑤妊娠或哺乳期妇女；⑥因精神或其他因素不能配合治疗及随诊者。

1.2 分组

选取我院2016年2月～2017年2月神经内科收治的急性缺血性脑卒中患者60例为卒中组，男女各30例，平均年龄（53.96±6.75）岁。采用美国国立卫生院卒中量表（NIHSS评分），按神经功能缺损程度分为：轻度（0～4分）16例，中度（5～15分）24例，重度（>15分）20例。选取同期我院体检中心健康体检者50例，男30例、女20例，平均年龄（52.17±7.24）岁。两组患者的性别、年龄等临床资料方面比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

1.3 检测方法

卒中组于入院后次日及3、6个月后清晨空腹取静脉血5 mL，对照组于体检当日空腹取静脉血5 mL，采用循环酶法测定血清Hcy水平，化学发光免疫分析法测定维生素B12、25-羟基维生素D3水平。由2名经过专业培训的医师，在不知道实验室数据的情况下，记录NIHSS评分、改良Rankin Scale（mRS）量表、和Barthel指数（BI）评分，取其平均值。

1.4 统计学方法

应用SPSS23.0统计学软件对数据进行分析，其中计量资料以（x±s）表示，采用独立样本t检验，多个样本均数间两两比较采用Bonferroni法，Pearson相关进行相关分析，采用Wilcoxon符号秩检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同NIHSS评分卒中组与对照组血清指标水平变化比较

卒中组不同NIHSS评分与对照组血清Hcy、维生素B12及25-羟基维生素D3水平变化比较见表1。入院NIHSS评分与同型半胱氨酸（r=0.312，P<0.05），维生素B12（r=0.415，P<0.01），25-羟基维生素D3水平（r=0.375，P<0.01）密切相关。

2.2三个时间点的NIHSS评分与mRS、BI功能评分

入院时NIHSS评分为2～24分，平均（10±2）分。随着随访时间的推移，根据NIHSS的评分，患者的神经功能恢复，反映在mRS和BI评分中，随访3个月后仍保持稳定。见表2。

2.3 三个时间点的血清指标水平变化

随访中，同型半胱氨酸水平下降，维生素B12和25-羟基维生素D3水平升高。两两间比较差异有统计学意义（P均<0.001）。见表3。

2.4 调整年龄基线和NIHSS评分后，相关实验变量与BI、mRS的相关性分析

调整年龄基线和NIHSS评分后，分析相关实验变量与BI、mRS的相关性。在3个月和6个月时，BI和mRS与同型半胱氨酸和25-羟基维生素D3水平无显著相关性。但在3个月和6个月时的BI以及6个月的mRS与维生素B12水平呈正相关。见表4。

3 讨论

大量研究表明，高同型半胱氨酸血症是心脑血管疾病的独立危险因素[5，6]，甚至同型半胱氨酸高于10 μmol/L 是中风后前7 d早期神经系统恶化的危险因素，只有同型半胱氨酸水平低于10 μmol/L中风的风险才会显著降低，而且只有当水平小于9 μmol/L时，高同型半胱氨酸的全因死亡率才会显著降低[7，8]。另有数据表明，如果血清同型半胱氨酸水平≥6.3 μmol/L动脉粥样硬化的风险随之升高，而高同型半胱氨酸引起动脉粥样硬化改变的机制有以下几种观点[9-11]：（1）抑制内皮细胞的DNA合成，促进氧自由基的生成，损伤血管内皮细胞，導致NO的分泌量减少或代谢功能障碍，降低血管弹性及舒缩能力；（2）修饰低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），经吞噬细胞吞噬，细胞沉积，损伤平滑肌细胞分裂修补等一系列反应，形成硬化斑块；（3）选择性抑制血栓调节素的表达，提高凝血因子活性，降低抗凝血酶及纤溶活性，促进血小板聚集，促使血栓形成。本研究发现卒中组入院时血清Hcy值明显高于健康对照组，且随NIHSS评分增加Hcy值增加，表现为轻度组<中度组<重度组，表明高Hcy是急性缺血性脑卒中的危险因素，可以作为AIS患者病情预测指标。

高同型半胱氨酸血症增加脑卒中的风险，也可能是依赖于叶酸（维生素B9）、维生素B12、维生素B6水平的降低。虽然没有直接证据证明，补充维生素B9、B12和B6可降低同型半胱氨酸水平，可能有助于预防脑卒中。但10%～40%的人群中可发现维生素B12缺乏，并可能导致脑卒中和认知能力下降[12]。Hodis等[13]长期服用高剂量的B族维生素会减缓低于9 μmol/L的同型半胱氨酸患者的亚临床颈动脉粥样硬化的进展。目前临床多采用补充叶酸和维生素B12来降低血清Hcy水平，检测血清维生素B12水平，可以用来指导急性缺血性脑卒中患者的病情评估及预后判断。

维生素D不足时会继发甲状旁腺功能亢进，影响机体钙磷代谢，诱发血管损伤，造成动脉粥样硬化，增加卒中风险及影响其预后[14，15]，也与吸烟、肥胖、血脂、血糖、氧化应激、胰岛素抵抗、肾素-血管紧张素-醛固酮调节系统等有关。杨弘文等[16]对392例AIS患者研究发现低水平血清维生素D会促进进展性脑卒中的发展，可能作为预测及评价AIS的独立危险因素。魏晓珊[14]的临床分析显示：使用维生素D滴剂胶囊辅助治疗，能有效改善AIS的神经功能恢复及提高BI指数。通过筛查维生素D 缺乏的高危人群，及时纠正不足或缺乏者，可能对脑血管病的预防具有积极有效的作用。

本文的非介入前瞻性研究表明，检测血清Hcy、维生素B12及25-羟基维生素D3水平可能有助于首发性缺血性脑卒中的早期发现和预后改善，通过干预降低血清水平可能会改善二级预防的效果，但仍需更多的多中心干预研究阐明。

[参考文献]

[1] Bunevicius A，Iervasi G，Bunevicius R. Neuroprotective actions of thyroid hormones and low-T3 syndrome as a biomarker in acute cerebrovascular disorders[J]. Expert Rev Neurother，2015，15（3）：315-326.

[2] O'Donnell MJ，Xavier D，Liu L，et al. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries（the INTERSTROKE study）：A case-control study[J]. Lancet，2010，376（9735）：112-123.

[3] Xiong L，Tian G，Leung H，et al.Autonomic Dysfunction Predicts Clinical Outcomes After Acute Ischemic Stroke：A Prospective Observational Study[J]. Stroke，2018，49（1）：215-218.

[4] 中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014[J].中华神经科杂志，2015，48（4）：246-257.

[5] 孙为生.脑梗死患者同型半胱氨酸水平与传统危险因素的相关性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2016，19（8）：32-33.

[6] 宋春霞，李亚军，张世俊，等.血同型半胱氨酸水平与缺血性脑卒中严重程度的关系[J]. 中风与神经疾病杂志，2011，28（6）：547-548.

[7] Faeh D，Chiolero A，Paccaud F. Homocysteine as a risk factor for cardiovascular disease：should we （still） worry about？[J]. Swiss Med Wkly，2006，136（47-48）：745-756.

[8] Stanger O，Herrmann W，Pietrzik K，et al. Clinical use and rational management of homocysteine，folic acid，and B vitamins in cardiovascular and thrombotic diseases[J]. Z Kardiol，2004，93（6）：439-453.

[9] 区腾飞，赵旭，李荣，等.同型半胱氨酸、叶酸、维生素B12水平与急性脑梗死的关系分析[J]. 临床和实验医学杂志，2015，14（9）：715-718.

[10] 邵华，高鑫，苏汉文，等.血浆同型半胱氨酸与脑卒中的关系研究[J].卒中与神经疾病，2011，18（4）：208-210.

[11] 孟庆玲. 急性缺血性脑卒中患者血清同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白水平与颈动脉狭窄的关系[J]. 中国老年学杂志，2017，37（11）：2677-2679.

[12] Spence JD. Metabolic vitamin B12 deficiency：a missed opportunity to prevent dementia and stroke[J].Nutr Res，2016，36（2）：109-116.

[13] Hodis HN，Mack WJ，Dustin L，et al. High-dose B vitamin supplementation and progression of subclinical atherosclerosis：A randomized controlled trial[J].Stroke， 2009，40（3）：730-736.

[14] 魏晓珊，周贵福，袁坤，等.维生素D辅助治疗对脑梗死病人炎症指标和颈动脉厚度的影响[J]. 中西医结合心脑血管病杂志，2017，15（19）：2475-2477.

[15] 岳媛媛，郭忠伟.急性脑梗死患者血清25-羟维生素D浓度与颈动脉粥样硬化的關系[J].河北医药，2014，36（1）：61-63.

[16] 杨弘文，尹剑，汤春琼，等.血清维生素D水平与进展性脑卒中的相关性分析[J]. 中华老年心脑血管病杂志，2017，19（8）：850-852.

（收稿日期：2018-01-28）