药用辅料标准的制定及其意义

文/涂家生

药用辅料是指制剂中除活性成分外其他成分的总称，其在制剂的作用包括赋形、稳定、改善依从性等，药用辅料可影响药物的安全性、有效性、稳定性、依从性和经济价值。同时，有些辅料本身具有一定的生物活性，《中国药典》2015年版和美国药典（USP）中收载了一些药辅同源的材料。质量标准作为控制药用辅料质量的重要措施，对于确保药物制剂的性能和安全性具有重要意义。

药用辅料质量标准

药用辅料的质量标准作为其质量的重要衡量尺度，存在几种情形：辅料企业的内控标准、辅料企业和用户的协议标准、注册/登记标准、国家标准。

《中国药典》收载的药用辅料标准包括凡例、正文、通则和技术要求，为国家标准，具有法律地位。药典标准是门槛标准，在我国上市的药品中使用的同一名称的药用辅料如不符合药典标准和相应要求，应证明其合理性。《中国药典》辅料标准正文的起草是基于国内已有药用辅料的使用情况、供应现状或生产水平而修订的。《中国药典》辅料标准以严谨为根本，顺应医学发展、分析技术发展和工业发展，不断提高标准水平。例如，滑石粉作为重要的药用辅料，其中的石棉残留是一类致癌物质，《中国药典》2015年版中增加了石棉的检测，对于保护患者具有重要意义。另一个重要的例子是聚山梨酯80（供注射用），其中油酸的比例达到98%，纯度很高，对于注射给药的安全性具有重要意义。

注册/登记标准是药用辅料生产企业在药品行政管理部门登记的有效期标准（国际上为复测标准），是保证监管机构确认其质量的重要文件。不同企业的注册/登记标准可能有差别，一般情况下符合注册/登记标准的产品均应符合《中国药典》现行标准。例如，不同供应商的乳糖注册/登记标准有一定的差别，但一水乳糖必须符合《中国药典》2015年版的乳糖标准。

供应商和用户的协议标准是生产企业为满足用户需求定制的辅料的质量标准，往往在注册/登记标准的基础上增加了功能相关性指标(FRCs)。功能相关性指标近年来逐渐被各国药典考虑收载，已经成为药用辅料的重要质量指标。药辅同源的物质作为药用辅料时，可以修订与确保制剂性能的功能相关性指标。

药用辅料企业的内控标准是药用辅料的放行标准，往往是特定辅料的最高标准，辅料生产企业通常会根据不同的用途、使用要求针对同一辅料制定不同的内控标准，以满足不同规格、不同级别的需求。

药品监管部门可以接触到的质量标准往往是药典标准和注册/登记标准。同一企业的同一品种如果应规格的物理特性变化其注册/登记标准可以采用同一标准，在标示中增加分规格的FRCs的描述，对于不同级别注册/登记标准往往不同级别不同标准。

药用辅料质量标准的内涵

药用辅料的质量标准的严谨性应遵循深入研究、浅出标准的科学理念。

药用辅料的标准由定义（来源、制法）、性状、鉴别、检查、含量测定、标示、类别、贮藏等组成。来源、制法是确定药用辅料的合法来源的重要方面。药用辅料合成过程中，一般不得使用苯。鉴别是区别真伪的重要项目，鉴别方法应具有区分力。目前，药用辅料标准现代化的一个重要方面就是鉴别项的现代化。例如几乎每种脂肪酸辅料都采用了气相色谱法测定脂肪酸组成，并作为鉴别的重要项目。检查项包括对药用辅料的一般特性、安全性、功能相关性检查。药用辅料的安全性检查，应根据产品的来源、制法，产品的降解情况，研究产品的纯度、有关物质和杂质，在此基础上建立检查项目、方法、限度。有关物质往往是辅料必然存在的物质总称，例如不同的脂肪酸，在检查项中应检查其脂肪酸组成，根据使用途径和生产水平设定限度，例如油酸和油酸（供注射用）的脂肪酸组成就有不同的要求。杂质的内容关注污染和使假掺杂，农药残留、生物毒素、金属元素污染是其重要方面。以金属元素为例，USP和ICH颁布了金属元素的要求，USP废止了药用辅料的通则<1232><1233>，颁布了具有强制性的通则<232><233>，尽管ICH要求在关联制剂中总体要求金属元素，但协议标准中往往会有约定。出口欧洲的药用辅料，往往要求农药残留和生物毒素的检查，因此，企业的放行标准应包含此内容。

药用辅料的功能性指标检查是药用辅料的特有项目，是保证关联制剂性能的重要方面。目前，《中国药典》2015年版通则<9601>已经制定了不同辅料的功能性指标研究指导原则。

对于使用途径风险较高的药用辅料应进行相应的安全性检查。例如聚山梨酯80（供注射用），基于安全性考虑要求检查脂肪酸组成中油酸的比例在98%以上，其符合传统的聚山梨酯80的定义，但安全性检查具有更高的要求。目前，符合该标准的产品已经有两三家企业生产，已经在产品中得到使用，涵盖了中药、化学药和生物制品，目前在药审中心CDE（关联审评）的制剂中，蛋白类药物关联制剂已经有近30家企业的产品，证明在安全性提高的同时，其可以保证制剂性能。

含量测定是确定药用辅料质量的重要方面，但很多辅料的含量测定较复杂，因此，并不是每个辅料都有含量测定项。

药用辅料药典标准的重要性和适用性

我国药品审评机构发布的《药用辅料登记资料要求（征求意见稿）》在原国家食品药品监管总局2016年第155号文的基础上，对国内外批准制剂中已有使用历史的药用辅料按药典收载情况进行了细化分类，对已有药典标准的药用辅料可酌情简化申报资料。如对于美国药典（USP）/欧洲药典（EP）/英国药典（BP）/日本药局方（JP）已收载，但未在国内上市制剂中使用的辅料和USP/EP/BP/JP已收载，《中国药典》未收载的辅料，登记资料可不提供理化性质、生产工艺开发、杂质研究、功能特性研究、分析方法验证等内容。因此，质量标准是否已收入药典已被作为判定药用辅料质量一致性、工艺合理性、检测方法稳定性的重要依据。

由于存在来源、制法的差异，要证明是否符合药典标准，进行辅料标准的适用性研究具有重要意义。

在美国，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration,FDA）要求符合USP质量标准的药用辅料可以直接在药品制剂中使用，而无须备案。USP最近正在推广药典论证（Verification），以论证所主张的辅料适用于美国药典。

在欧洲，对于已在EP中收载的原料药和药用辅料可以向欧洲药品质量管理局（EDQM）申请欧洲药典适用性认证（Certification of Suitability to Monograph of European Pharmacopoeia，CEP）。CEP 是 原 料药和辅料的一种认证程序，该程序适用于生产的和提取的有机或无机物质、发酵生产的非直接基因产品及药用辅料，但前提是该物质被欧洲药典所收载。CEP是原料药、辅料进入欧洲市场，可以被欧洲药物制剂生产厂家合法使用的不同于欧盟药品主文件（European Drug Master File，EDMF）的另一种注册方式。如果拟上市药品中使用的原料药和药用辅料获得CEP证书，上市许可申请（Marketing Authorization Application，MAA） 可直接使用CEP，审评当局不再对原料药和药用辅料的质量进行评价；如果上市药品中使用的原料药取得CEP证书，就可直接用于欧洲药典协定公约成员国内的药物制剂生产厂家的药品生产。

在我国，《中国药典》对药用辅料质量标准的收载工作起步较晚，药典辅料标准的收载量在较长历史阶段始终维持较低水平。近年来，随着药用辅料的重要性被广泛认同，我国药用辅料产业和药用辅料标准研究得到较快发展。与《中国药典》2010年版比较，《中国药典》2015年版收载药用辅料标准收载量由132种提高至270种，其中供注射用药用辅料由3种提高至23种。目前，我国药典已经启动了药用辅料适用性研究指导原则的起草工作并进入审核阶段。

药用辅料标准的国际协调

由于药用辅料的应用是一个辅料应用于若干药物，因此，药用辅料往往是国际性的。然而，不同国家/组织的药典辅料标准不尽相同，单一药典辅料标准往往难以实现国际通用性，因此，这种情况也有可能进一步提高药品研发成本、延长药品研发周期、延缓药品上市速度，甚至会影响新药全球同步上市。USP、EP、JP成立的药典协调组（Pharmacopoeal Discussion Group, PDG）， 经 过 努 力，到2018年年底将完成30个辅料的正文标准协调。

药典辅料标准的国际协调具有重要意义。近年来，国家药典委员会加强与USP、EP、JP等国际主流国家/组织药典机构的沟通交流，定期组织召开中美药典论坛、中欧药典研讨会、中日药典专题讨论会等国际会议，为中国药典标准的国际协调奠定了良好基础。未来，我国还应建立专门的药典标准国际协调沟通部门和机制，明确工作流程和具体实施方案，组织特定议题的双边和多边协调会议，提高药典标准协调效率并推进落实。

药用辅料药典标准正文制定的新动向

我国药用辅料的标准正文存在标准缺失、标准不完善和方法陈旧的问题。因此，科学构建我国药用辅料药典标准体系非常重要。

增加正文收载。《中国药典》2010年版有132个药用辅料标准正文，2015年版收载270个。然而，我国有使用历史的药用辅料品种数量超过500个，收载数量仍显不足。USP/NF收载辅料正文近560个。要研制生产出符合制剂性能的制剂，足够多的药用辅料品种种类是必需的，制定辅料的质量标准有利于保证药品生产企业有辅料可用。

药用辅料正文的现代化是正文新增和修订工作的重点，其中鉴别项的现代化很重要，是区分真伪的重要项目。已有的正文中很多采用对某一官能团的化学鉴别技术，缺乏专属性。随着色谱技术、光谱技术的发展，红外、色谱鉴别技术已经得到应用，然而不少药用辅料的标准正文仍然为化学鉴别，因此，红外鉴别、色谱保留时间鉴别已经成为药用辅料鉴别的重要方法。

在药典辅料标准正文中，新方法的使用得到推广，例如核磁共振在检查聚合物比例、粉末X-衍射用于滑石粉中石棉的检测等。

药用辅料是药品中的重要成分，尽管不是活性成分，但对制剂性能的影响是不言而喻的。在一定程度上，药物制剂中的药用辅料质量（特别是规格、级别）是药品的核心，在一致性评价中发现有原研企业专门定制其辅料，成为仿制的重要门槛。

药品质量和疗效一致性评价的推进，让业界充分认识了药用辅料的意义，必将推动药用辅料的发展。合理制定药用辅料标准，可有利于保证药用辅料本身和制剂的安全性，并使功能性指标符合关联制剂的性能。