2008～2017年我国深部真菌病原谱及流行特征国内文献系统分析

何小羊，任秋霞，杨英

(1. 军事医学研究院辐射医学研究所，北京 100850； 2. 解放军第302医院，北京，100039)

真菌广泛地分布在自然界，大部分真菌对人类直接或间接有益，但也有少部分真菌对人类有害[1]，这些致病性真菌感染按照侵犯部位大致可分为浅部真菌病和深部真菌病[2]。深部真菌病，又称侵袭性真菌病，是由致病性真菌对人的皮下组织、黏膜乃至内脏造成侵袭，感染器官引发的深部真菌感染疾病[3]，其发生是机体、真菌、环境与医源性因素等相互作用的结果。近年来，由于广谱抗生素、糖皮质激素以及免疫抑制剂等药物的长期大量应用，慢性阻塞性肺疾病、HIV/AIDS感染、恶性肿瘤、血液病、糖尿病等疾病发生率上升，器官移植以及插管、介入操作等诊疗技术的广泛开展以及婴幼儿、老年人等免疫功能低下等因素，造成有很多原本不致病的真菌也引起感染，导致深部真菌感染发病率增加[4]；同时，由于深部真菌感染早期诊断困难，而这些感染患者又多有严重的基础疾病，其免疫力低下，病情进展快，疗效差，死亡率高，已成为免疫受损患者死亡的重要原因[5，6]。据统计，由病原真菌导致的深部真菌感染每年导致150万人死亡[7]，严重威胁人类健康。此外，就我国的情况而言，随着城市化带来的生活习惯显著改变和人口老龄化也增加了真菌感染的机会，尽管已有一些对深部真菌感染的监测研究，但各地区差异较大，有关国内真菌感染的病原谱及流行情况仍然不十分清楚[8-10]。为进一步掌握我国近十年来深部真菌病原谱及流行特征，本文收集了2008年1月至2017年12月间中文文献中关于深部真菌的相关病例报道，并进行了详细分析，以期能够为我们进一步发展深部真菌的诊治提供基本依据。

1 资料来源

1.1 文献来源

CNKI及万方全文数据库；检索时间范围：2008年1月-2017年12月出版的期刊论文。

1.2 文献纳入标准

深部真菌或侵袭性真菌感染的医院报道病例。

1.3 文献排除标准

体外实验、动物模型、诊断研究、治疗方案、文献综述、会议论文以及学位论文等实验性或病例重复的文献。

1.4 统计分析

对所有检出的文献使用Noteexpress2软件进行管理，数据库内去重，核查，并下载全文，对最终纳入的文献进行全文阅读，采用Excel表建立病原谱数据库，对文献基本情况及深部真菌病例报道情况进行统计，文献基本情况包括文献发表时间，通讯作者机构以及所在省份。深部真菌病例报道情况包括真菌报道例数、标本情况、菌种情况以及感染部位情况，计数资料以例数表示。

2 文献调查分析统计结果

2.1 文献检出情况

通过在CNKI中国知网以及万方数据知识服务平台分别进行检索，共检索到相关文献4 629篇。其中CNKI检索到1 816篇，万方检索到2 813篇，按照准入和排除标准，将涉及深部真菌或侵袭性真菌的病例报道文献纳入，最终获得全文文献464篇。值得注意的是，尽管以文献发表年份来区分历年的真菌发生情况，但由于大部分纳入文献均是对临床深部真菌感染病例的总结和回顾性分析文献，以及发表时间上的滞后性，实质上这些文献包含和反映的真菌分布情况是近十多年来整体深部真菌发生情况。另一方面，根据通讯作者所在机构统计，除西藏、青海(港澳台不纳入)无文献纳入外，所有纳入的文献涉及到了从省到市县的各级医院，这些医院分布在全国29个省级行政区，其中，广东、浙江、广西、北京、河南以及江苏6省市纳入文献最多，均超过30篇，6省共纳入文献224篇，占总文献数的48%， 同时，14个省份纳入文献超过10篇，基本上覆盖全国各主要地区 (见表1)，考虑到我国人口分布情况[11]以及西部及边远省份真菌学研究科研能力和水平较差的情况[12]，通过文献调查所获得的数据基本上反映了全国主要人口分布区的深部真菌感染情况。

2.2 深部真菌感染情况

根据对所纳入文献的统计，2008-2017年间共收集深部真菌报道94526例，我们将分别从标本类型、深部真菌感染部位、主要感染菌种以及地域分布等几方面对我国深部真菌感染情况进行了系统分析。

标本类型分布 标本检测是诊断真菌感染的主要手段，从统计情况来看 (见表2)，在医院中，主要的真菌检测标本依次为痰液、尿液、血液以及粪便，这四种标本占比达89%。但由于痰液、咽拭子等中本身就含有一些定植菌，难以确认是污染、定植还是感染，可能影响真菌的诊断，因此，还需进一步研究和改进深部真菌的诊断手段，以提高诊断的能力和准确性。

表1纳入文献地域分布情况

Tab.1Regional distribution of invasive fungal infection literatures used in this study

省份篇数省份篇数广东 53陕西 10浙江 37云南 10北京 36天津 9广西 36新疆 9河南 33吉林 8江苏 30黑龙江 7上海 25山西 6湖南 24重庆 6四川 20贵州 5山东 19江西 3辽宁 18宁夏 3湖北 16甘肃 1福建 13海南 1河北 13内蒙古 1安徽 12合计464

表2 标本类型分布情况

深部真菌感染部位分布情况 如表3所示，最常见的感染部位是呼吸道及肺，其次是泌尿系统、消化系统(包括消化道、口腔及食管)以及血液系统。由于通过呼吸可以将大气和环境中的真菌及其孢子吸入肺部，因此，呼吸系统是普通人生活中接触深部真菌最频繁的部位，也是真菌侵入人体深部的首选线路[13]，一旦机体的免疫力下降，即可引起外源性呼吸道及肺真菌感染，且其他部位的器官受感染后，病原真菌也易通过血液进入肺部，导致肺部感染[13，14]。这也提示环境因素对深部真菌感染具有重要的影响。

表3 感染部位分布情况

主要深部真菌菌种分布情况 如表4所示，念珠菌是我国深部真菌感染主要的菌种，报道次数占比高达91%，其余依次是曲霉菌、马尔尼菲篮状菌(原称马尔尼菲青霉)、隐球菌和毛霉[15]，除此以外，致病性的孢子丝菌、组织胞浆菌也有不少的报道例数。

至于念珠菌，如表5所示，我们从文献中共统计了9种念珠菌，其中以白念珠菌、热带念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和克柔念珠菌为主，这5种真菌占念珠菌总数的95%。从念珠菌的年代分布来看 (见图1)，10年间白色念球菌始终是占比最大的菌种，不过，各年份间白念珠菌比例还是发生了较大变化，与前5年相比，近两年来有下降的趋势，进一步对白念珠菌与年份建立趋势线，平均下降约10%(相关系数R2=0.5249)，该结果与国内外文献[16，17]报道的趋势是一致的，提示由唑类药物的使用而导致的白念珠菌发生率下降趋势仍在持续。相应地，我们发现近平滑念珠菌和克柔念珠菌的比例近年来有上升趋势，其他念珠菌基本稳定，其中热带念珠菌与光滑念珠菌所占比例相当，均在12%左右，仅2014年有较大波动，热带念珠菌明显高于光滑念珠菌。

表4 主要深部真菌菌种分布情况

表5 主要念珠菌分布情况

主要深部真菌地域分布 从纳入的深部真菌感染报道病例统计情况来看 (见表6)，总体上，除西藏、青海的报道较少外，我国各地域均有深部真菌感染发生，10年间深部真菌报道例数超过1500例的省份有17个，大致上覆盖了文献发表大于10篇的14个省份，其中广东、湖北以及黑龙江报道深部真菌病例超过1万例。由于报道病例未必只是由本地区的发病病例构成，所以各省份的报道不一定能直接准确地反映深部真菌感染的地域分布情况，但是大趋势还是有规律可循的。

考虑到大气和环境中的真菌是人最直接的接触途径，我们从大的地理气候区域来对深部真菌感染情况进行了综合分析，发现以湖北、浙江、湖南、江苏、上海、安徽以及广东、广西为代表的长江中下游地区和岭南地区是全国真菌报道例数最多的区域(均超过2000例)，而以陕西、甘肃、宁夏、内蒙古以及新疆为代表的西北地区是报道病例最少的区域(均不超过1000例)，与以四川(3622例)为代表的西南地区，辽宁、吉林(均超过1500例)为代表的东北地区，以及以河南、北京和山西为代表的华北地区(均超过2 000例)综合比较，除人口分布差异外，在一定程度上反映了深部真菌感染与气候是相关的[18]，我国长江中下游及岭南地区地处亚热带季风气候区，温暖湿润的环境非常有利于真菌在环境中的传播，导致该区域是我国深部真菌感染的主要发病区，其中，以气候温暖潮湿，人口众多的广东最为典型，这也与广东是深部真菌报道例数最多的省份是一致的。

图1 主要致病念珠菌10年变化趋势

Fig.1The variation trend of species ratio of main pathogenicCandidaduring 2008-2017

表6 深部真菌感染报道例数地域分布情况

另一方面，我们统计了全国各省主要深部真菌(总报道例数大于600)的菌种分布情况(图2)，结果显示全国各个省份的主要菌种分布结构大体是相似的，尽管其具体分布比例是有差异的，主要报道的菌种均为念珠菌，其中又以白念珠菌、热带念珠菌和光滑念珠菌为主。以广东为例，其深部真菌菌种分布情况如表7所示：(1)广东主要深部真菌感染中，念珠菌占比达90%，与全国的91%几乎一致。(2)主要念珠菌的分布也与全国情况基本相同，占比前四的念珠菌不仅菌种一致，而且具体占比值也大致相当，差值不超过4%(表8)。因此，广东真菌感染报道病例多，其主要的病原真菌分布情况也同全国大体上类似。

2.4 非念珠菌感染情况

从表4的统计中可见，在念珠菌之外，曲霉是报道病例最多的致病性真菌，其次是马尔尼菲篮状菌，隐球菌以及毛霉。

(1)对于曲霉感染，我们的调查发现，大部分报道病例都没有能够确诊曲霉的具体种类，不过，临床上报道的菌种有烟曲霉、黄曲霉、黑曲霉以及土曲霉，从已有的数据来看，以烟曲霉最为常见，比例最大，达76%。

(2)从文献调查纳入的真菌例数中，我们注意到马尔尼菲篮状菌在广西与云南占有显著的比例，其中，又以广西所占比例最大，占比达41%。同时，尽管占比低，但广东的马尔尼菲篮状菌报道病例数仅次于广西，达221例。

进一步对马尔尼菲篮状菌分布情况进行分析，发现绝大部分发生在南方的省市，包括广西、广东、云南、上海、湖南、福建以及四川，其中岭南地区的广西、广东是报道病例最多的省份，而又以广西报道病例最多，纳入的病例占总数的近72%(表9)，表现了显著的地域分布特征，我们随后发现该结果与赵国庆等[19]对1985-2006年间马尔尼菲篮状菌的文献调查结果是一致的。由于马尔尼菲篮状菌主要发生在亚洲热带地区的艾滋病患者中[20]，因此，我们的调查结果，与该真菌主要分布在南方气候潮湿温暖地域以及广西是我国艾滋病高发区的实际情况是相符的[21，22]。

图2主要真菌(n > 600例)菌种分布情况。注：贵州、江西、甘肃、海南以及内蒙古5个省份均由于报道病例太少(n < 300例)而未列入表中。

Fig.2Population structure of main invasive fungal (the number of reported case > 600). Note： Guizhou， Jiangxi， Gansu， Hainan and Inner Mongolia are not listed in the table as the number of reported case less than 300.

表7 广东地区深部真菌分布情况

表8 广东地区主要念珠菌分布情况

(3)此外，隐球菌和毛霉也是临床报道比例较多的非念珠感染菌。绝大部分报道隐球菌感染均是由新生隐球菌引起的，同时，临床上也发现小部分(约1%)格特隐球菌感染。尽管毛霉感染比例相对较少，不过，病例显示其主要感染部位是鼻脑和肺部，多呈急性进展，死亡率高，也需引起重视。

表9 马尔尼菲篮状菌地域分布情况

3 总结

本文检索了2008-2017年间CNKI及万方全文数据库中深部真菌感染报道病例情况，最终纳入了464篇相关文献，共纳入深部真菌感染报道病例94526例，并对这些报道病例进行了系统分析。由于深部真菌感染病因复杂，许多病例报道并不按照浅部和深部真菌病进行区分报道，导致文献报道真菌感染病例庞杂，难以检索完全，难免存在一定数量的漏检。此外，有些边远省份医学真菌研究相对落后，很多病例未被报道也会造成统计偏差，但总体而言，通过全局分析，仍可总结出一些具有参考价值的规律，(1)在我国范围内存在9种主要的病原真菌种属，包括有念珠菌、曲霉、青霉、隐球菌和孢子丝菌等，整体上，以念珠菌数量最多，占总病例数的91%，而念珠菌中又以白念珠菌比例最大，占总念珠菌的65%；(2)从感染部位来看，呼吸道及肺部是侵袭感染最频繁的部位；(3)从年代分布来看，10年间，我国病原真菌谱大致稳定，白念珠菌始终是占比最大的病原菌种，不过，其感染比例近年有一定的下降趋势，而近平滑念珠菌和克柔念珠菌的比例近年来有所上升，其他念珠菌占比基本稳定；(4)从地域分布来看，气候温暖潮湿的长江中下游及岭南地区是深部真菌感染报道病例最多的地区。同时，全国各省的病原真菌种群分布结构大体上是相似的，但各菌种的占比存在明显的差异。此外，(5)调查还发现马尔尼菲篮状菌存在显著的地域分布特征，绝大部分集中在南方各地，广西是马尔尼菲篮状菌感染的高发区。

上述文献系统分析结果表明，深部真菌感染，除了已被人们广泛认识到的免疫抑制因素外，与环境变化也有很大关系，适合的环境有利于真菌的传播，造成真菌感染的几率上升。因此，对于深部真菌感染的预防和应对，在增强自身免疫力外，人们还应注重改善环境等多方面因素，降低真菌传播及感染几率。