补阳还五汤治疗高脂血症的系统评价

师 帅 胡元会 宋庆桥 褚瑜光 石晶晶 汪九重

(中国中医科学院广安门医院，北京，100053)

在高脂血症的形成和发展中，氧化的脂蛋白有助于血栓形成状态的发展[1]。多个降脂药物临床治疗实验和流行病学相关研究已经证实了血清胆固醇水平与冠心病风险的关系[2]。且有研究表明[3]，对高脂血症有效地控制和治疗能够有效降低死亡率。补阳还五汤出自清·王清任《医林改错》，具有补气、活血、通络之功效，主治中风之气虚血瘀证。目前发现补阳还五汤能够治疗高脂血症，在临床中也在一定范围被使用，但尚未发现相关系统评价的报道。我们运用系统评价的方法对补阳还五汤治疗高脂血症的疗效及安全性进行评价，希望提供更有效的循证依据。

表1 纳入文献质量评价

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、Embase等英文数据库及CNKI、VIP、万方数据库等中文数据库。英文检索词为Hyperlipidemia；hyperlipemia；hypercholesterolemia；hypertriglyceridemia；Buyang Huanwu decoction；randomized controlled trial。中文检索词为：高脂血症；血脂；补阳还五汤；随机对照试验。检索时限截至2017年12月1日。

1.2 纳入标准

1.2.1 研究类型 随机对照试验(Randomized Controlled Trial，RCT)。

1.2.2 研究对象 临床诊断为高脂血症的患者[4]，主要研究血脂总疗效[5]、血脂水平、安全性。

1.2.3 干预措施 观察组使用补阳还五汤(可随证稍作加减)；对照组单独使用降脂药物。

1.2.4 质量评价标准 见表1。

1.3 排除标准 队列研究；综述；干预措施不符；基础研究；结局指标不符；重复发表。

1.4 诊断标准 空腹TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L，符合上述任一条件。

1.5 资料提取 由2名研究者独立进行文献提取，并根据Cochrane Handbook指南对文献信息进行提取和质量评估，并进行交叉核对，如有争议，则与第3位研究者讨论解决。

1.6 统计分析 采用Cochrane协作网提供的Revman 5.3版本软件。二分类变量(计数资料)采用相对危险度(RR)，计量资料采用加权均数差(WMD)为效应分析统计量。多个研究结果间采用χ2检验进行分析。若各研究间存在同质性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型；若各研究间存在异质性(P≤0.1，I2≥50%)，进行亚组分析或采用随机效应模型，并分析其原因。使用倒漏斗图分析潜在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果 初步检索得到590篇文献，经筛选后最终纳入6篇RCTs，共626例受试者，观察组344例，对照组282例。研究地点均在国内，均为中文文献。文献筛选流程如图1。

2.2 纳入研究表 共纳入6个研究。见表2。

2.3 总有效率的Meta分析 有4个试验[6-9]进行了补阳还五汤血脂总疗效改善率的比较，异质性检验显示，组间差异无统计学意义(P=0.20，I2=35%)，采用固定效应模型进行效应量的合并。Meta分析结果显示，补阳还五汤的血脂总疗效高于对照组(RR=1.30，95%CI[1.15，1.48]，P=0.001)，敏感性分析未对结果产生影响。如图2。

图1 文献筛选流程

2.4 治疗后总胆固醇水平比较 有5个试验[6-7,9-11]进行了该组的比较，异质性检验显示，组间差异大(P<0.0003，I2=81%)，故采用随机效应模型进行效应量的合并，并根据对照药物的不同进行亚组分析。Meta分析结果显示，与血脂康比较亚组异质性降低(P=0.08，I2=61%)，提示与血脂康比较，补阳还五汤治疗后TC水平差异无统计学意义(WMD=-0.18，95%CI[-0.50，-0.14]，P=0.28)；与他汀类药物比较亚组异质性降低(P=0.08，I2=67%)，提示与他汀类药物比较，补阳还五汤治疗后TC水平较低(WMD=-0.62，95%CI[-0.96，0.28]，P=0.0003)。合并分析显示，补阳还五汤的治疗后TC水平低于对照组(WMD=-0.38，95%CI[-0.68，-0.08]，P=0.01)。见图3。

2.5 治疗后三酰甘油水平比较 有5个试验[6,7,9-11]进行了该组的比较，异质性检验显示，组间差异较大(P<0.00001，I2=86%)，故采用随机效应模型，并根据对照药物的不同进行亚组分析。Meta分析结果显示，与血脂康比较亚组异质性降低(P=0.06，I2=64%)，提示与血脂康比较，补阳还五汤治疗后TG水平差异无统计学意义(WMD=0.07，95%CI[-0.31，0.45]，P=0.71)；与他汀类药物比较亚组异质性未见明显改变，提示与他汀类药物比较，补阳还五汤治疗后TG水平差异无统计学意义(WMD=-0.40，95%CI[-0.79，-0.01]，P=0.05)。合并分析显示，补阳还五汤的治疗后TG水平与对照组效果接近(WMD=-0.16，95%CI[-0.44，0.12]，P=0.28)。见图4。

2.6 治疗后高密度脂蛋白胆固醇水平比较 见图5。有5个试验[6-7,9-11]进行了该组的比较，异质性检验显示，组间差异有统计学意义(P=0.0001，I2=82%)，故采用随机效应模型，并根据对照药物的不同进行亚组分析。Meta分析结果显示，与血脂康比较亚组异质性未见明显改变，提示与血脂康比较，补阳还五汤治疗后HDL-C水平差异无统计学意义(WMD=0.06，95%CI[-0.26，0.38]，P=0.71)；与他汀类药物比较亚组异质性未见明显改变，提示与他汀类药物比较，补阳还五汤治疗后HDL-C水平与对照组差异无统计学意义(WMD=0.06，95%CI[-0.16，0.27]，P=0.61)。合并分析显示，补阳还五汤的治疗后HDL-C水平与对照组效果接近(WMD=0.05，95%CI[-0.11，0.21]，P=0.55)。见图5。

2.7 治疗后低密度脂蛋白胆固醇水平比较 有5个试验[6-7,9-11]进行了该组的比较，异质性检验显示，组间差异大(P<0.00001，I2=98%)，故采用随机效应模型，并根据对照药物的不同进行亚组分析。Meta分析结果显示，与血脂康比较亚组异质性未见明显改变，提示与血脂康比较，补阳还五汤治疗后LDL-C水平差异无统计学意义(WMD=-0.47，95%CI[-0.46，-1.39]，P=0.32)；与他汀类药物比较亚组异质性降低(P=0.23，I2=30%)，提示与他汀类药物比较，补阳还五汤治疗后LDL-C水平与较低(WMD=-0.48，95%CI[-0.67，-0.29]，P=0<0.00001)。合并分析显示，补阳还五汤的治疗后LDL-C水平与对照组效果接近(WMD=0.09，95%CI[-0.64，0.82]，P=0.80)。见图6。

2.8 不良反应发生率比较 纳入各研究均未报道不良反应发生。

2.9 发表偏倚评价 如图7所示，纳入文献以中间竖线为中心呈不对称分布，说明纳入研究可能存在发表偏倚，但由于文献中对总疗效进行评价的研究较少，仍待数据更为完善的文献补充。

表2 纳入研究

图2 补阳还五汤血脂总疗效的Meta分析

图3 补阳还五汤治疗后TC水平的Meta分析

图4 补阳还五汤治疗后TG水平的Meta分析

图5 补阳还五汤治疗后HDL-C水平的Meta分析

图6 补阳还五汤治疗后LDL-C水平的Meta分析

图7 补阳还五汤治疗高脂血症总疗效漏斗图

3 讨论

长期以来，补阳还五汤被广泛应用于脑血管疾病。补阳还五汤能促进血管生成[12]，通过调控血红蛋白复合体、氧转运、丙酮酸代谢等治疗脑出血后长期神经功能缺损[13]；还可通过调控相关蛋白，改善肺纤维化[14]，促进轴突再生[15]；另外在报道中，补阳还五汤对缺血性卒中[16]、肌肉萎缩[17]、脑卒中后抑郁[18]、肿瘤[19]、Gitelman综合征[20]等有治疗作用。我们在文献检索过程中，发现目前一些研究应用于高脂血症方面，可能从脂质浸润学说角度为改善脑血管疾病打下基础。

我们纳入的文献均来自国内，质量较低，均为期刊文章，根据漏斗图描述，可能存在发表偏倚。纳入文献中对照组为临床常见降脂药物，具有一定代表性。除个别文献[6,9]明确随机方法外，大多仅提及随机分组而未描述具体方法。多数文献未提及盲法，可能存在实施偏倚。各研究的地点、时间、人群以及药物、剂量、治疗时间的不同可能对结果产生影响，扩大异质性。我们纳入文献中对照药物主要为血脂康与他汀类药物，而2类药物存在着成分与制作工艺的区别，可能带来异质性和结果不同的影响，故在遇到异质性较大需要进行亚组区分时，根据对照药物的不同进行区分，发现该种亚组区分方法有利于异质性降低。

在血脂总疗效的评价中，补阳还五汤与对照组相比疗效较好，但文献数量整体较少，我们一定程度认可其疗效，但更为确切的结论仍需进一步的文献补充。在血脂指标的比较中，显示补阳还五汤治疗后TC水平较对照组降低，治疗后TG、HDL-C、LDL-C与对照药物差异无统计学意义。在TC和LDL-C水平的比较中，与他汀类药物比较，补阳还五汤治疗后水平更低。通过对不同对照药物的研究进行亚组区分，各项比较中亚组异质性均有不同程度降低，如与血脂康比较亚组TC、TG异质性降低，与他汀类药物比较亚组TC、LDL-C异质性降低，均不同程度提升了研究的可信度。纳入文献均未报道补阳还五汤治疗高脂血症的不良反应，需要相关研究提供证据。我们对全世界范围内补阳还五汤治疗高脂血症的临床研究进行系统客观的收集并进行评价，为临床决策提供帮助，但由于文献质量普遍偏低，建议补充更多高质量的研究增加说服力。

综上所述，补阳还五汤治疗高脂血症疗效较好，对TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善有效，对TC的改善较为明显，且较他汀类药物对TC、LDL-C改善更明显。故推荐临床使用，并建议补充更多高质量的相关研究。