肺癌患者化疗后发生药物性肝损伤的临床分析Δ

丁晓霞，白兆琴，冯 晶，许 颖，范春玲，达朝亮，金育忠

(甘肃省肿瘤医院药学部，甘肃 兰州 730050)

近年来，恶性肿瘤的发病率逐年升高。放疗、化疗和手术治疗是恶性肿瘤的3种主要治疗手段。化疗在肿瘤的治疗过程中发挥了重要作用，占有很重要的地位。然而，抗肿瘤药大多为细胞毒类药物，在杀伤肿瘤细胞的同时，不可避免地会对正常细胞、组织和器官产生影响或损伤。肝脏作为人体的重要器官，在肿瘤的化疗过程中发挥着排毒、代谢作用。肝损伤是化疗药常见的不良反应之一，化疗药所致的药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)给患者疾病的治疗带来不同程度的影响，因此，应该重视肿瘤化疗过程中的保肝治疗。据统计，DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第5位[1-2]。DILI引起的急性肝衰竭患者中，抗肿瘤药相关性肝损伤患者所占比例居第2位，为11.9%[3]。肿瘤的化疗多采用联合化疗方案，而抗肿瘤药联合应用时彼此之间的相互作用也会增加肝毒性[4-5]。本研究采用回顾性分析方法，客观分析了甘肃省肿瘤医院(以下简称“我院”)纳入临床路径病种行首次化疗的肺癌患者病历，初步探讨不同化疗方案所致DILI的特异性和规律性，为肺癌化疗的顺利进行及化疗后肝损伤的保肝治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于2010年1月至2014年12月我院收治的453例行首次化疗的肺癌患者病历。患者年龄25～65岁，中位年龄42.5岁。纳入标准：原发性肺癌，经细胞学和(或)组织学病理明确诊断；早中期肺癌术后或晚期远处转移；Karnofsky评分≥70分；化疗前肝功能指标[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(GTT)及总胆红素(TBIl)]在正常值范围内。排除标准：肝脏转移者；合并病毒性肝炎引起的肝功能异常者；肝功能失代偿者；非肺原发灶的恶性肿瘤者；合并心、肝及肾等重要器官慢性基础疾病和造血功能障碍者；严重过敏史者。其中，行EP方案化疗者113例；行GP方案化疗者189例；行DP方案化疗者151例。

1.2 化疗药致DILI的诊断标准

参考2015年中华医学会肝病学分会药物性肝病学组《药物性肝损伤诊治指南》[1]推荐的DILI诊断标准，对DILI的严重程度进行分级。(1)0级(无肝损伤)：患者对暴露药物可耐受，无肝毒性反应。(2)1级(轻度肝损伤)：血清ALT和(或)ALP水平呈可恢复性升高，TBIl<2.5倍正常值上限(2.5 mg/dl或42.75 μmol/L)，且国际标准化比值(INR)<1.5；多数患者可适应；可有或无乏力、虚弱、恶心、厌食、右上腹痛、黄疸、瘙痒、皮疹或体质量减轻等症状。(3)2级(中度肝损伤)：血清ALT 和(或)ALP水平升高，TBIl≥2.5倍正常值上限，或虽无TBIl升高但INR≥1.5；上述症状可有加重。(4)3级(重度肝损伤)：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBIl≥5倍正常值上限(5 mg/dl或85.5 μmol/L)，伴或不伴INR≥1.5；患者症状进一步加重，需要住院治疗，或住院时间延长。(5)4级(急性肝衰竭)：血清ALT和(或)ALP水平升高，TBIl≥10倍正常值上限(10 mg/dl或171 μmol/L)或每日升高≥1.0 mg/dl(17.1 μmol/L)，INR≥2.0或凝血酶原活动度<40%；可同时出现腹水或肝性脑病，或与DILI相关的其他器官功能衰竭。(6)5级(致命)：因DILI死亡，或需接受肝移植才能存活。

1.3 DILI类型判定

基于受损靶细胞的类型，可将DILI分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。国际医学组织理事会关于DILI 3种类型的判断标准为：肝细胞损伤型：ALT≥3倍正常值上限，且R≥5；胆汁淤积型：ALP≥2倍正常值上限，且R≤2；混合型：ALT≥3倍正常值上限，ALP≥2倍正常值上限，且2

1.4 肺癌化疗方案：

为便于统计、比较，本研究所有纳入的患者均是首次行6个周期化疗的肺癌患者。(1)EP方案：依托泊苷75 mg/m2+顺铂75 mg/m2，21 d为1个周期，共6个周期。(2)GP方案：吉西他滨1 250 mg/m2+顺铂75 mg/m2，21 d为1个周期，共6个周期。(3)DP方案：多西他赛75 mg/m2+顺铂75 mg/m2，21 d为1个周期，共6个周期。

1.5 资料收集

查阅病案，收集病例信息，包括年龄、临床诊断、基础疾病、临床表现、相关既往史(肝炎病史、饮酒史等)、肝功能检查结果(ALT、ALP和TBIl)、各种肝炎病毒血清标志物、化疗方案和药物组成及保肝治疗转归情况。肝损伤发生率=该化疗方案致肝损伤的病例数/同期使用该化疗方案的病例数×100%。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 三种常见肺癌化疗方案致DILI发生情况

我院EP、GP和DP三种常见肺癌化疗方案的DILI发生率分别为6.2%(7/113)、15.9%(30/189)和7.3%(11/151)其中GP方案的DILI发生率明显高于EP、DP方案，差异均有统计学意义(P<0.05)，EP与DP方案DILI发生率的差异无统计学意义(P>0.05)；三种方案致DILI的严重程度主要集中在1、2级，但GP方案还导致了3级DILI，见表1。

表1 三种常见肺癌化疗方案致DILI发生情况Tab 1 Liver injury induced by the three lung cancer chemotherapy regimens

2.2 三种常见肺癌化疗方案致DILI类型

EP方案所致DILI多为混合型，GP方案多为肝细胞损伤型，DP方案多为胆汁淤积型，见表2。

2.3 三种常见肺癌化疗方案致DILI的保肝治疗及愈后情况

三种化疗方案所致DILI均能很好治愈或好转，所用保肝药疗程、治愈率的差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。

3 讨论

研究结果表明，全球药物发生的不同程度的不良反应中，药物引起的肝功能异常的发生率高达22.8%[6]；其中，DILI的发病率为1.4%～8.1%，抗肿瘤药是引起DILI的最常见药物之一[7-8]。我国DILI的致病原因中，抗肿瘤药居第5位[9-10]。DILI是一类异质性疾病，临床表现形式多样，轻者无任何临床症状，仅表现为血清生化指标异常，严重者可发展为肝衰竭，甚至死亡[11-12]。因此，对于可能发生DILI的药物的预判和针对性治疗极为重要。

表2 三种常见肺癌化疗方案致DILI类型[例(%)]Tab 2 Types of liver injury induced by the three lung cancer chemotherapy regimens[cases(%)]

表3 三种常见肺癌化疗方案致DILI的保肝治疗及愈后情况Tab 3 Liver protection and healing of liver injury induced by the three lung cancer chemotherapy regimens

肺癌患者病死率极高，其中非小细胞肺癌是最常见的类型。随着抗肿瘤药的不断研发和应用于临床，肺癌患者的生活质量有了明显提高，预后也有了明显改善。但随着抗肿瘤药的不断应用，患者长期接受多种药物治疗的概率增加，随着病情的发展，患者身体机能会发生不同程度的改变，发生DILI的风险也不断增加[13]。

本研究通过收集经抗肿瘤药治疗后出现DILI的肺癌患者的临床资料，探讨不同肺癌化疗方案致DILI的特点。由于肺癌的化疗为联合化疗方案，单独分析某个抗肿瘤药往往不能全面体现联合化疗所致DILI的特点和规律，因此，对整体化疗方案的研究更有利于临床对于DILI的早期评估与预判，以及对后续保肝治疗提供参考。本研究结果表明，我院EP、GP和DP三种常见肺癌化疗方案的DILI发生率分别为6.2%(7/113)、15.9%(30/189)和7.3%(11/151)，其中GP方案的DILI发生率明显高于EP、DP方案，差异均有统计学意义(P<0.05)，GP与DP方案DILI发生率的差异无统计学意义(P>0.05)；三种化疗方案所致的DILI均能很好的治愈或转归，其严重程度主要集中于1、2级，但GP方案还发生了3级DILI。三种方案中均包含顺铂，其在不同患者中的有效性和肝毒性相差很大，这主要与药动学和药理学机制有关，并且高剂量顺铂与肝毒性之间有相关性[14]。本研究结果表明，相比于其他两种方案，GP方案有较高的DILI发生率，且严重程度较高。因此，在使用GP方案进行化疗时，应更加重视患者肝功能的变化，密切监测患者的肝功能。本研究结果显示，三种肺癌常用化疗方案致DILI后的保肝药使用疗程、治愈率的差异均无统计学意义(P>0.05)，与Jeong等的研究结果相似[15]。三种化疗方案所致的DILI均能很好的治愈或好转。

保肝药的种类多，作用机制相对复杂，各类保肝药的治疗机制存在很大差异。(1)解毒类保肝药：临床广泛应用的药物有还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等，参与体内糖、脂肪和蛋白质代谢，有解毒、保护肝细胞和减轻肝细胞损伤等功效。(2)抗炎类保肝药：甘草酸制剂可在保护肝细胞膜、改善胆红素代谢和抑制肝脏纤维化等方面发挥作用，是目前应用最多的保肝药。(3)肝细胞修复类保肝药：多烯磷脂酰胆碱可提供肝细胞结构原料卵磷脂，促进肝细胞膜修复。在保肝治疗过程中，如果药物应用不当，不仅起不到保肝作用，还有可能进一步加大肝脏代谢负担，增加肝损伤的发生概率，影响化疗药的剂量以及化疗药的用药连续性，影响疾病治疗进程，延长患者住院时间，对医疗资源造成极大的浪费，而且进一步对患者的身体健康造成二次伤害。

目前，抗肿瘤药相关性DILI并未引起临床足够的重视，DILI的诊断和治疗存在盲目治疗现象，临床医师往往忽略其病因分析及对因治疗，对不同化疗方案所致的DILI缺乏准确分析和相应判定，难以明确界定DILI的类型，造成在保肝药的选择上缺乏一定的针对性。保肝药种类较多、作用机制复杂，在保肝药的治疗选择中仍然存在一定的盲目性。因此，本研究可能有助于临床医师对涉及上述三种常见肺癌化疗方案患者可能发生的DILI类型进行判定，包括DILI的发生率和特点等，还可提供针对性的保肝治疗方案。不足之处在于本研究是回顾性分析，所分析的样本量较小。希望有更多大型的随机对照试验来支持本研究的结论，包括不同化疗方案发生DILI的规律性以及针对性的保肝药治疗疗效评价，以期为临床保肝治疗提供精准的治疗数据参考，减少化疗所致DILI的发生，促进临床合理用药。