小剂量利妥昔单抗序贯治疗视神经脊髓炎谱系疾病的临床疗效观察

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视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种主要累及视神经及脊髓的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，临床上以视神经和脊髓同时或相继受累为特征，呈进行性或缓解与复发病程；视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)特指一组潜在发病机制与NMO相近，但临床受累局限，不完全符合NMO诊断的相关疾病。急性期减轻症状、缓解期预防复发是此病治疗的重点[1]。目前很多研究表明自身免疫CD20+B细胞与NMOSD的复发有密切关系。利妥昔单抗(rituximab，RTX)是一种针对B细胞表面CD20的人鼠嵌合性单克隆抗体，可以与B淋巴细胞表面特异性表达的跨膜蛋白CD20抗原相结合，从而启动免疫反应杀灭B细胞。利妥昔单抗最初用于治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤，近年来逐渐应用于包括视神经脊髓炎谱系疾病在内多种免疫介导的疾病中。本研究采用小剂量利妥昔单抗序贯疗法治疗9例NMOSD病人，效果较好。

1 资料与方法

1.1 临床资料 收集2014年2月—2018年1月西安市中心医院神经内科诊断为NMOSD病人18例。病人诊断符合2006年及2015年Wingerchuk等诊断标准。必要条件：①视神经炎；②脊髓炎。支持条件：①脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上；②头颅核磁共振(MRI)不符合多发性硬化(MS)；③血清水通道蛋白4抗体(AQP4-IgG)检测阳性。诊断标准：具备全部必要条件和2条支持条件，即可诊断NMO。使用利妥昔单抗治疗时，病人或家属需签署知情同意书。 排除多发性硬化、血管炎、血管畸形、肿瘤等疾病。将所有病人随机分为对照组和试验组，各9例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组病人的临床资料详见表1。

表1 两组病人的临床资料

1.2 治疗方法 对照组给予琥珀酸甲泼尼龙1 000 mg静脉输注冲击治疗，逐渐减量；联合静脉注射大剂量免疫球蛋白治疗0.4 g/(kg·d)，规律治疗5 d；试验组在对照组基础上予利妥昔单抗(瑞士豪夫迈·罗氏公司生产，规格：100 mg/10 mL，进口药品注册证号100 mg/10 mL：S20120002；S20120003)100 mg进行序贯治疗，1次/周，连用4周，6个月～12个月后重复应用。

1.3 观察指标

1.3.1 临床扩展致残量表(EDSS)评分 EDSS评分是临床应用最为普遍的中枢神经系统脱髓鞘疾病的评估量表，也是临床试验中广泛采用的评价指标。EDSS评分可以反映中枢神经系统脱髓鞘疾病的严重程度。病人治疗前后进行EDSS评分，并于2018年1月电话随访，再次进行EDSS评分。

1.3.2 年复发率(annualized relapse rate，ARR) 复发是指出现新的临床症状与上一次发作间隔大于30 d，并且症状持续至少24 h，该症状可以使EDSS评分增加至少0.5分。统计平均每年复发的次数，分析病人治疗前后ARR。

1.3.3 不良反应 观察两组病人治疗期间的不良反应情况。

2 结 果

2.1 两组治疗前后EDSS评分差值比较 试验组EDSS评分差值高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。说明试验组的治疗效果明显高于对照组。详见表2。

表2 两组治疗前后EDSS评分差值比较(±s) 分

2.2 两组ARR比较 试验组治疗后ARR较治疗前明显降低(P<0.05)。且治疗后试验组ARR明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 两组ARR比较(±s) 次

2.3 两组不良反应比较 试验组1例病人在治疗过程中出现皮疹、寒战、发热、流涕症状，停用药物，静脉注射地塞米松后好转；1例输注RTX 1个月后出现带状疱疹，抗病毒治疗后好转；对照组4例病人随访中不规则使用硫唑嘌呤，1例出现白细胞减少，1例出现轻度肾功能异常，1例不规则长期使用糖皮质激素出现股骨头无菌性坏死。

3 讨 论

NMO作为一种严重的以视神经炎和横贯性脊髓炎为特征的中枢神经系统脱髓鞘疾病，曾一度被误认为是多发性硬化的亚型。2004年在NMO病人血清中发现一个新的血清学标志物AQP4-IgG，NMO现在被认为是一个独立的疾病谱。2015年国际NMO诊断小组正式取消NMO诊断，整合为NMOSD[2]。目前该病的发病机制仍未完全明确，通常认为包括星形胶质细胞损伤、脱髓鞘、神经元丢失和坏死。众多实验表明，AQP4-IgG特异性的破坏主要表现在星形胶质细胞上，造成星形胶质细胞集中的视神经、脊髓、导管周围神经组织局部炎症加剧及脱髓鞘，但其表达水平与疾病反复存在分离现象[3]。临床和基础研究均提示：B淋巴细胞(简称B细胞)可以通过抗原呈递及抗原转移、分泌Ig类抗体及炎性因子参与体液免疫、免疫耐受异常等，在NMOSD的发病机制中起重要作用，且B淋巴细胞的再生与疾病活动相关[4]。

NMOSD的治疗包括急性期治疗和缓解期免疫抑制治疗，为预防复发，减少神经功能障碍累积，序贯免疫抑制治疗必不可少。硫唑嘌呤虽为一线药物但起效慢，且副作用相对较大；而鉴于B细胞在NMOSD发病机制中的重要作用，使得B细胞清除治疗成为NMOSD治疗的重要靶点。利妥昔单抗是一种人鼠嵌合单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。CD20抗原位于前B细胞和成熟B细胞表面，结合后可启动抗体依赖性细胞介导的细胞毒反应、补体依赖的细胞毒反应及细胞凋亡等途径消耗B细胞。有学者发现重复使用利妥昔单抗375 mg/m2静脉输注治疗可明显减少疾病复发率，且未见明显不良反应[5]。有学者研究7例使用利妥昔单抗治疗的病人(4例NMOSD和3例NMO)，结果显示，利妥昔单抗可显著减少复发率，降低EDSS评分[6]。Yang等[7]研究发现对于NMO的中国人，较低剂量的利妥昔单抗可能足以清除B细胞，维持低B细胞计数，并预防疾病进展。张春涛[8]发现100 mg与300 mg利妥昔单抗在改善ARR、EDSS评分、磁共振T2加权相(MRIT2)病灶数没有明显差异，但从临床用药总体有效率、安全性及经济因素等考虑建议首选小剂量利妥昔单抗可能较好。

本研究中，试验组治疗前后EDSS评分差值较对照组明显升高，差异具有统计学意义(P<0.05)。试验组治疗后ARR较治疗前明显降低(P<0.05)；且治疗后试验组ARR明显低于对照组，差异有统计学意义 (P<0.05)。试验组未见明显不良反应，对照组因不规则使用免疫抑制剂出现白细胞减少等不良反应。本研究病例中涵盖了NMOSD中的多种临床及影像学分型，其中病例2表现为急性间脑综合征，国内罕见，琥珀酸甲泼尼龙联合静脉注射免疫球蛋白无效，连续使用小剂量利妥昔单抗序贯治疗，随访期间EDSS评分下降至2分，神经功能恢复明显，基本无残疾，且无复发，拓展了小剂量利妥昔单抗治疗NMOSD的应用范围。

小剂量利妥昔单抗序贯治疗对NMOSD预防复发与缓解症状均有明显疗效，且安全性较高，被越来越多的研究证实具有一定的临床应用价值[9]，有望作为缓解期的首选治疗方案。