活血通络胶囊对冠心病不稳定型心绞痛窦性心率震荡的影响

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不稳定型心绞痛(unstable angina，UA)是介于稳定型心绞痛与急性心肌梗死之间的临床状态，是急性冠脉综合征的常见类型[1]。窦性心率震荡(heart rate turbulence，HRT)是指心脏在发生一次室性期前收缩后，窦性心律先加速随后发生减速的现象，反映了窦房结的双向变时功能。HRT现象可以反映自主神经功能状态，被认为是冠心病病人猝死的可靠预测指标[2]。有研究结果表明，高危缺血性心脏病病人HRT现象钝化(减弱或缺失)，对继发严重心脏事件具有很强的独立预测价值[3]。不稳定型心绞痛是冠心病病人中的常见类型。目前HRT用于评估不稳定型心绞痛病人预后的研究愈来愈多[4-5]。

中医学将不稳定型心绞痛归属于“心痛”“胸痹”等病证的范畴。中医学认为，心主血脉，胸痹主要病机为心脉痹阻，不通则痛，故临床治疗尤重活血通脉治法[6]。活血通络胶囊为我院自制中成药，临床中广泛用于冠心病病人的治疗，取得较好疗效。本研究旨在观察活血通络胶囊治疗不稳定型心绞痛后HRT相关指标的变化，同时观察其对心率变异性(HRV)指标、临床疗效及心电图的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2015年10月—2016年9月濮阳市中医院心内科收治入院的146例冠心病不稳定型心绞痛心血瘀阻证的确诊病例。其中合并2型糖尿病13例，原发性高血压24例，高脂血症18例。按随机数字表法分为治疗组和对照组，各73例。对照组，男36例，女37例；年龄60.42岁±10.39岁。治疗组，男35例，女38例；年龄61.57岁±11.49岁。两组性别、年龄及合并症等临床资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断标准：符合2000年中华医学会心血管病学分会、中华心血管病杂志编辑委员会制定的《不稳定心绞痛诊断和治疗建议》不稳定型心绞痛标准。中医诊断标准：参照中华中医药学会《中医内科常见病诊疗指南中医病症部分》。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：①年龄50岁～70岁；②符合西医冠心病不稳定型心绞痛诊断标准，中医心血瘀阻证候诊断标准；③签署知情同意书。排除标准：①年龄<50岁，>70岁；②基本心律为非窦性心律，如心房颤动、心房扑动；③24 h动态心电图记录中室性期前收缩≥5次，≤200次；④存在Ⅱ度以上房室或窦房传导阻滞；⑤排除伴有肝、肾等脏器严重功能障碍；⑥动态心电图检查前1周内应用自主神经及抗心律失常药物治疗等。

1.4 治疗方法 对照组给予西医常规治疗，阿司匹林(拜耳医药保健有限公司，国药准字J20080078)100mg，1次/日；阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H1999028)30 mg，1次/日，心绞痛发作时给予硝酸甘油(北京益民药业有限公司，国药准字S11021022)舌下含服。治疗组在常规西药治疗基础上，以活血化瘀通络为防治宗旨，加服我院自制中成药活血通络胶囊(药物组成：丹参、胆南星、蒲黄、水蛭等，豫药准字：Z04090060)口服，4粒/次，3次/日。连续服用6个月。

1.5 观察指标及疗效判定标准

1.5.1 HRT指标 采用秦皇岛康泰TLC4000型分析系统分析，连续记录23 h～24 h，专人分析，剔除伪差、干扰，经分析系统自动检出符合条件的室性期前收缩(室性期前收缩前2个及室性期前收缩后20个窦性搏动)进行分析，室性期前收缩的前后一定是窦性心律，而不是心律失常、人工伪差及QRS波的错误分类等情况。测量HRT参数：震荡初始(TO)、震荡斜率(TS)及震荡斜率与当时心率的比值(TD)。TO代表室性期前收缩后窦性心率的加速现象，TO中性值为0(用%表示)，TO<0表示室性期前收缩后初始窦性心率加速现象，TO>0表示室性期前收缩后不存在初始心率加速现象；TS表示窦性心率加速后窦性心率减速现象，TS中性值为2.5 ms/RR间期，当TS>2.5 ms/RR间期时，窦性心率存在减速现象，当TS<2.2 ms/RR间期时，则表示窦性心率不存在减速现象；TD为震荡斜率与当时心率的比值，即TD=TS/HR。

1.5.2 HRV指标 按照1998年中华医学会全国心率变异性写作组规定的统一方法。HRV常用方法有线性分析法和非线性分析法，线性分析法包括时域分析法和频域分析法。时域指标：总体标准差(SDNN)指全部24 h内正常RR间期的标准差；均值标准差(SDANN)指24 h内连续每5 min RR间期平均值的标准差；差值>50 ms的百分比(PNN50)指24 h内相邻正常心搏RR间期的差>50 ms的心搏占正常心搏总数的百分比，差值的均方根(rMSSD)指24 h内相邻正常心搏RR间期差值的均方根。频域指标：低频(LF)；高频(HF)；低频与高频比率LF/HF。HRV参数SDNN、SDANN、LF、HF、LF/HF由软件自动生成。频域分析采用北京麦迪克斯MECG-300型分析系统，频域分析指标通常要求在一定条件(病人清醒，环境安静、温控，保持平静规律呼吸15 min之后)下短时间记录心电图，一般5 min～10 min，所得数据才较为准确。24 h动态心电图监测所获得的频域分析指标受环境干扰较大，所以可信度较低。

1.5.3 临床疗效 按照卫生部1993年颁布的新药临床研究指导原则。显效：同等劳累程度不引起心绞痛或心绞痛发作次数减少80%以上，硝酸甘油耗量减少80%以上；有效：心绞痛发作次数及硝酸甘油消耗量减少50%～80%；无效：上述症状减少不到50%或加重。

1.5.4 心电图疗效 显效：心电图恢复正常；有效：缺血性ST段下降，治疗后回升1.5 mm以上，但仍未恢复至正常，或主要导联T波变浅达50%以上，或T波由平坦转为直立；无效：与治疗前基本相同或加重。

2 结 果

2.1 两组HRT指标比较 治疗后治疗组TO较治疗前降低(P<0.01)，且低于对照组(P<0.05)，差异均有统计学意义；治疗后治疗组TS、TD较治疗前显著升高(P<0.01)，且治疗组高于对照组(P<0.05)，差异均有统计学意义。详见表1。

表1 两组治疗前后HRT指标比较(±s)

2.2 两组HRV指标比较 治疗后治疗组SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF及LF/HF均升高，与治疗前比较，差异均有统计学意义(P<0.01)；治疗后两组各项比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组HRV指标比较(±s)

2.3 两组临床疗效比较(见表3)

表3 两组临床疗效比较

2.4 两组心电图疗效比较(见表4)

表4 两组心电图疗效比较

3 讨 论

不稳定型心绞痛作为冠心病心绞痛的一个重要类型，是一种常见的疾病，其病理生理基础是冠状动脉不完全性堵塞，是心力衰竭及心脏性猝死的高危人群[7]。窦性心率震荡由德国学者Schmidt等[8]于1999年首次在《柳叶刀》杂志上提出。

HRT发生机制：①大多数人认为HRT发生是压力反射机制[9-10]。其机制是因为室性期前收缩提前出现，心动周期缩短，心室充盈不足，射血量锐减，室性期前收缩后初期动脉血压下降，动脉壁的机械牵张程度变化，颈动脉窦及主动脉弓等压力感受器感知并发放抑制性神经冲动至延髓，压力感受器感应到血压的变化，引起交感神经兴奋性增加，迷走神经兴奋性下降，窦性心律出现短暂加快，随后，在室性期前收缩后的长代偿间期，心室充盈时间延长，舒张末压增高，根据Starling定律，心排血量增加，动脉血压上升，压力感受器感知并反射性促使窦性心率下降。②交感迷走神经平衡机制。研究发现，迷走神经在HRT现象中起主要作用，交感神经的作用微弱。交感神经和迷走神经是两个相互平衡的系统。阿托品实验几乎可以完全消除HRT现象[11-12]，静脉输注艾司洛尔不能改变TO、TS[13]，因此，不能仅凭阿托品或β受体阻滞剂实验就完全否定交感神经对HRT的作用。③HRT现象的病理生理机制。如果器质性病变较严重，心脏空间构型发生改变，或存在低灌注、低搏出，心肌扩张、重构、坏死、凋亡、纤维化，使感受器末端变形、受损，交感神经和迷走神经传入的紧张性冲动超过正常，这种交感神经的激活和迷走神经的抑制可能造成压力反射的迟钝，使部分器质性心脏病病人室性期前收缩后HRT现象减弱或消失[9]。迷走神经在HRT中发挥了重要作用，迷走神经有保护和抗心律失常作用，当病人存在严重心肌缺血时，交感神经被激活，迷走神经活性受到抑制，HRT现象减弱或消失。目前已有研究报道，不稳定型心绞痛病人TO和TS明显受损，TO值升高和(或)TS值降低，提示迷走神经的保护机制丧失，并与病情有关；不稳定型心绞痛病人中TO、TS均不正常者心血管病病死率明显高于TO或TS不正常者，差异有统计学意义；不稳定型心绞痛病人HRT明显异常，并且与不稳定型心绞痛的危险程度和预后密切相关，其中TO、TS均异常者对预后影响最大，因此HRT可作为心肌存在严重缺血的新的心电学指标，并能评价病人预后[14-16]。TD在测量时不受年龄等因素影响，与TO、TS相比，TD具有更客观的预测价值，不稳定型心绞痛病人HRT现象减弱或消失，因此，TO/TS也能预测不稳定型心绞痛病人的预后。

HRV是指窦性心律逐次心动周期之间的时间变异数，是判断自主神经活动的重要定量指标。生理情况下，心脏的自主神经受交感神经与迷走神经双重控制，以迷走神经控制为主，维持心脏正常变异性的均衡。Cardoso等[17]解释心脏自主神经病变与冠状动脉粥样硬化程度相关可能是因为心脏自主神经病变导致冠状动脉的血流动力异常，冠状动脉的阻力增加，从而导致动脉扩张，促进冠状动脉粥样硬化的发展。目前认为，SDNN反映交感和副交感神经总的活性变化，主要反映迷走神经张力水平；SDANN主要评价交感神经张力，反映心率中慢成分的变化；rMSSD及PNN50反映迷走神经张力。在频域分析指标中，LF反映交感神经与迷走神经的共同作用，其中以交感神经占优势，HF主要反映迷走神经活性，LF/HF主要反映交感神经和迷走神经动态平衡。HRV时域和频域指标单独应用影响因素较多，两者联合应用可提高精确性。有研究发现，冠心病病人SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF均明显低于健康对照组，提示冠心病病人迷走神经活性减低，交感神经活性增高占优势[18]。心脏缺血对室壁机械、化学感受器是一种强有力的刺激，可改变心脏自主神经调节的均衡性，进而交感神经张力增强，迷走神经张力下降，心脏应激性增高，心肌电生理基质不稳定，心室颤动阈值下降，易发生猝死事件，因此在临床工作中应加以重视[19]。

HRT和HRV都可以评价自主神经调节功能，两者相似之处都是通过心率的变化及衍生指标进行检测和评估，HRT评价的是一次室性期前收缩这样微弱的体内“刺激”引发的自主神经系统的变化，HRV是人体日常生活中遇到的各种刺激后自主神经兴奋性的变化。显然，HRT是更加细微刺激引起的变化，准确度更高[20]，HRT的测量更系统化、特异性更强。由于HRV受很多因素影响，如昼夜节律、情绪、日常活动、体温等，对心脏自主神经的评价缺乏特异性和稳定性。

我院自制中成药活血通络胶囊，组方中具有活血化瘀功能的丹参，是治疗心脑血管病血瘀证的常用要药，丹参本身具有脂溶性丹参酮及水溶性酚酸类化学成分，研究证明其主要成分丹参酮具有促进冠状动脉扩张，增加冠状动脉血流量，减轻冠状动脉阻力，抗血小板聚集等功能[21]。胆南星入心肝经，现代药理研究证实胆南星具有镇静、镇痛作用，其生物碱氯仿能延长心肌细胞动作电位的有效不应期。蒲黄现代药理研究显示，具有降低血压，减轻心脏负荷，增加冠状动脉血流量，改善微循环，提高心肌耐缺氧能力，降低血液胆固醇和三酰甘油等脂质含量，还具有抗炎、抗缺血再灌注损伤等作用。水蛭入络，可通络止痛，现代药理研究证实水蛭煎剂能改善血液流变学，降低血脂，消退动脉粥样硬化斑块，增加心肌营养性血流量，具有破血逐瘀之功，对抗垂体后叶素引起的心律失常或明显的T波、ST段的变化。有研究发现，水蛭煎液可显著降低家兔血清同型半胱氨酸水平，升高血管组织中超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛(MDA)，诸药合用，共收活血化瘀、通络止痛之效[22]。现代药理研究也证实，活血通络胶囊可减轻不稳定型心绞痛病人内皮损伤，具有改善微循环、抗炎、抑制血小板聚集等多重作用，在心绞痛的治疗中应用广泛[23]。

不稳定型心绞痛病人存在严重心肌缺血、缺氧，大量的自由基生成，心肌的结构、功能受损，造成压力感受器敏感性降低，损伤迷走神经及其递质受体，造成迷走神经功能下降以及交感神经张力升高，自主神经调节功能下降，迷走神经介导的HRT现象减弱，交感和迷走神经平衡失调又加重缺血心肌的电不稳定性，使室性心律失常的发生增多，室颤阈值降低，室性期前收缩本身具有引起心律失常的潜在风险，预示着心脏性猝死风险概率增加。本研究中治疗组在常规西药治疗后加用活血通络胶囊后，冠状动脉血流得到明显改善，降低心肌耗氧量，增强压力感受器及自主神经功能的活性，使治疗组TO显著低于对照组，TS、TD、SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF及LF/HF均高于对照组，与杨晓云等[24]研究结果相似。治疗后治疗组HRT、HRV、临床症状及心电图疗效均得到明显改善。

活血通络胶囊可减轻不稳定型心绞痛病人冠状动脉阻力，增加冠状动脉血流量，改善心肌缺血，使HRT减弱或消失，进而调节HRT减弱或消失对压力感受器及自主神经功能的敏感性。活血通络胶囊治疗期间未见明显不良反应及毒副症状发生，治疗后TO值降低，TS、TD、SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50、LF、HF及LF/HF值增高。