闭环刺激起搏在血管迷走性晕厥治疗中的作用

梁燕 刘彤

血管迷走性晕厥(vasovagal syncope,VVS)为临床常见的晕厥类型，一般治疗包括患者教育、改变生活方式、充足的水盐摄入、肢体反压动作、倾斜训练等，药物治疗及起搏器植入仅用于严重VVS患者。近年来多项研究将闭环刺激(closed loop stimulation,CLS)起搏应用于VVS患者，并收到了较好的疗效。笔者就CLS起搏治疗VVS的相关研究作一综述。

1 VVS的机制及分类

晕厥定义为一过性全脑血液低灌注导致的短暂性意识丧失，其特点为发生迅速，一过性，可自行完全恢复[1]。VVS在临床最常见，约占晕厥患者的20%，通常预后良好[2]。VVS的常见诱因包括长期站立、体位改变，情绪变化、排尿等，其发病机制尚不明确，目前公认的机制为Bezold-Jarisch反射[3]：即各种原因导致静脉回心血量过度减少时，颈动脉窦和主动脉弓压力感受器受到强烈刺激，导致交感神经过度激活，刺激位于左室后下壁的机械感受器，引起迷走神经传出活动增强和交感神经传出活动骤降，导致心率减慢，血压下降，引起大脑血流灌注不足而发生晕厥。根据直立倾斜试验(head-up tilt test,HUTT)期间的反应，可将VVS进一步分为心脏抑制型、血管抑制型和混合型[4]。心脏抑制型VVS为晕厥发作期间患者心率<40次/分，持续时间超过10 s，伴或不伴心脏停搏≤3 s(Ⅱa型)，或心脏停搏>3 s(Ⅱb型)。目前认为，起搏治疗在心脏抑制型VVS患者中效果较好。

2 指南关于晕厥患者起搏治疗的推荐

有关晕厥患者的起搏治疗，各指南和共识的建议并不一致。2018年欧洲心脏病学会(ESC)发布的晕厥诊断和管理指南[1]推荐心脏起搏用于年龄>40岁、自发有症状的心脏停搏>3 s或因窦房结疾病、房室传导阻滞导致的无症状心脏停搏>6 s的患者(Ⅱa类，证据水平B)。同时，指南建议起搏用于年龄> 40岁，反复晕厥、不可预测，且HUTT诱发心脏停搏的患者(Ⅱb类，证据水平B)，心脏起搏不用于缺乏心脏抑制反射证据的患者。同样，2017年ACC/AHA/HRS的晕厥患者评估和管理指南[5]建议双腔起搏适用于年龄40岁及以上的反复性VVS,且自发心脏停搏时间延长的患者(Ⅱb类，证据水平B-R)。而2015年心律学会(HRS)发表的专家共识[6]提出，40岁以上，伴有反复发作，不可预测的晕厥，并且晕厥期间心脏停搏> 3 s或无症状停搏> 6 s的患者，起搏治疗的推荐为Ⅱa类(证据水平B-R)。

3 CLS

迄今为止，起搏器已经成为HUTT期间表现心脏抑制(Ⅱ型)反应的复发VVS患者的治疗选择之一。多项研究结果显示，DDD起搏可明显减少心脏抑制性VVS的发生并改善晕厥症状[7]。然而，传统频率骤降算法通常在检测到心率降低时开始启动干预频率，起搏治疗发放较晚，并不能完全阻止晕厥发作。近年来出现的CLS起搏系统已经成为一种新的治疗策略，对于药物治疗无效的顽固性晕厥，似乎优于传统起搏。目前使用CLS起搏的相关证据逐渐增加，大规模随机对照临床试验正在进行中。

CLS频率适应性起搏的传感器为新型的生物学传感器，位于起搏器电极导线的顶端，临近右室，该心肌阻抗传感器可测量每次心脏收缩期间的心肌阻抗，通常为右室阻抗，而心肌收缩力和心肌阻抗成正比[7]，因此起搏器可间接感知心肌收缩力，当心肌收缩力增强时，以一个足够高的起搏频率触发房室顺序起搏，从而显著增加心输出量，提前预防心动过缓及血压下降，避免晕厥发作[8-10]，较传统的频率骤降算法更早地对晕厥相关事件作出反应。

20世纪80年代末，CLS问世。CLS的第一项随机对照临床试验在丹麦进行，但由于受试者招募缓慢，Biotronik公司随后终止了这项试验[11]。自2002年以来，评估CLS起搏在VVS患者中疗效的观察性研究和随机对照临床试验才逐渐开展。

3.1回顾性队列研究 2010～2018年期间，共6项研究[11-16]对植入CLS起搏器的晕厥患者进行了回顾性评估，入选患者均为药物治疗无效的Ⅱ型VVS患者，随访时间不同，但试验结果几乎一致，均表明CLS起搏可以显著改善VVS患者的临床症状,并且在预防VVS发作方面明显优于传统起搏。Russo等[16]的回顾性研究通过长达5年的随访，比较了心脏抑制型VVS患者一般治疗和起搏治疗的效果，对心脏起搏的长期影响进行了评估。发现CLS起搏治疗可降低5年晕厥复发率，可能由于CLS功能在优化起搏效果方面发挥了作用。

3.2前瞻性非随机临床试验 Griesbach等[17]于2002年首次报道应用CLS起搏治疗VVS的前瞻性研究。研究入选17名药物治疗无效的VVS患者，平均年龄(63.0±9.7)岁。其中14名为心脏抑制型VVS：Ⅱa型(n=13)，Ⅱb型(n=1)，3名为血管抑制型VVS。患者在植入CLS起搏器前后进行HUTT，经过4～48个月的随访，所有患者的临床症状均得到改善，CLS对心脏抑制型VVS的治疗效果优于血管抑制型VVS。由于缺乏随机分组和临床对照，该研究结果的准确性受限。

2003年，Occhetta[18]完成了一项前瞻性研究(pre-INVASY研究)，共入选34名VVS患者(男性26名，女性8名)，平均年龄(65±10)岁。入选标准为过去5年内每年至少发生2次VVS。入选的VVS患者包括心脏抑制型和混合型，均植入DDDR-CLS起搏器。在12～50个月的随访期间，30名患者未发生晕厥；1名患者虽然未发生晕厥，但夜间出现心悸，通过重新程控起搏器后临床症状消失；2名患者出现晕厥前驱症状。研究发现DDDR-CLS起搏对预防VVS复发有一定治疗效果。

3.3随机对照试验——CLS vs 传统起搏 INVASY试验[8]是全球第一项比较CLS起搏和传统起搏的随机、单盲、对照临床试验，Occhetta等于2000年5月至2002年6月期间在意大利19家医疗中心招募了50名HUTT期间表现心脏抑制反应的重度VVS患者，研究的初始阶段，26名患者被随机分配到DDI模式组(9例)或DDD-CLS模式组(17例)。随访期间，CLS组患者无人复发晕厥，而DDI组的7例患者至少发作1次晕厥。随后，研究指导委员会于2001年7月停止随机化。研究的第二阶段，另外24名患者加入CLS组，共41名患者的起搏器为DDD-CLS模式，9名患者为DDI模式。在(19±4)个月的随访期间，DDD-CLS模式组无人复发晕厥，仅4名出现晕厥先兆，而DDI模式组7例患者发生晕厥。这7例患者被重新编程为DDD-CLS模式后未再复发。该研究的结果证明了CLS起搏预防心脏抑制型VVS的有效性，且是首次排除了安慰剂效应的研究。然而，由于后期停止随机化，所以并未进行长期随访。

Russo等[19]的随机对照、单盲、交叉试验入选50名VASIS Ⅱb型VVS患者均植入起搏器，平均年龄(53±5)岁，起搏模式随机设定为CLS开启和关闭各18个月，结果证明CLS开启期间，患者发生晕厥和晕厥先兆事件的次数显著下降(分别为2 vs 15和5 vs 30)。但由于本试验对照组人数较少，随访时间较短，研究结果可能受到影响。

2017年，Baron-Esquivias等[20]进行的SPAIN试验是第一项比较DDD-CLS与DDI起搏疗效随机双盲交叉对照试验。该研究从加拿大和西班牙等12个中心选取共46名40岁及以上，既往晕厥发作≥5次或过去一年内发作≥2次的心脏抑制型VVS患者。将患者随机分为A、B两组，分别接受DDD-CLS起搏和DDI起搏。并在12个月后或者1个月内最多发生三次晕厥事件时转换起搏模式。结果，A组在DDD-CLS模式时，72%的患者一年内晕厥负荷减少50%以上，转换为DDI模式后，晕厥负荷减少50%的患者比例为28%。B组在DDI模式时，没有患者的晕厥负荷降低>50%，转换为CLS模式之后，所有患者的晕厥负荷降低均>50%。而CLS起搏期间和DDI起搏期间晕厥首次复发的时间分别为29.15个月和9.30个月(P=0.0158)。表明CLS起搏可显著减少晕厥负荷及延迟首次复发时间，改善患者的生活质量，明显优于传统双腔起搏。至此，DDD-CLS起搏在双盲试验中的有效性得到验证。

为了阐明CLS起搏的临床机制，Palmisano等[21]于2017年公布了TIRECS试验的结果，TIRECS试验为一项前瞻性多中心随机单盲研究，包括30名心脏抑制型VVS患者，平均年龄(62.2±13.5)岁，男性占60.0%。患者被随机分为两组，植入不同模式的起搏器，第一组为DDD-CLS起搏模式，第二组为DDD模式。所有患者均进行HUTT。一周后两组起搏模式互换，重复HUTT。试验期间记录由HUTT引起的晕厥和血液动力学变化。发现在HUTT过程中，DDD模式期间有23名患者(76.7%)发生晕厥，DDD-CLS模式期间有9名患者(30.0%)发生晕厥，而且DDD-CLS模式下患者晕厥的发作显著延迟。TIRECS试验提供了HUTT期间的血液动力学数据。DDD-CLS起搏模式在患者血压最大程度降低前约8 min开始发挥作用，并使HUTT期间患者的平均收缩压升高,而DDD模式在患者血压达到最低值后才开始起搏。CLS的早期激活和房室顺序起搏使心输出量增加并最大程度地减少低血压。该研究表明，与传统起搏相比，CLS起搏可以有效增加心输出量和血压，显著减少HUTT诱导的VVS发生。即使未能有效阻止晕厥发生，也可充分缩短意识丧失时间，避免身体受伤。

目前正在进行中的BIOSync试验[22]是一项多中心随机双盲安慰剂对照试验，共纳入128名患者，所有患者HUTT试验期间均表现VASIS 2B反应，通过植入起搏器比较DDD-CLS模式与安慰剂ODO模式(仅感知)的治疗效果，研究结果预计将于2019年底公布，旨在证明去除安慰剂效应后，CLS起搏治疗对心脏抑制型VVS患者仍然疗效显著。

另外，最近的一项荟萃分析[23]表明，与传统起搏相比，CLS起搏可减少VVS患者80%的晕厥发生率，对于反复发作的严重或顽固性心脏抑制型VVS，CLS起搏为最佳治疗手段。

3.4随机对照试验——CLS起搏 vs 不治疗 2013年，萧钟波等[24]进行了一项随机对照试验，比较CLS起搏治疗VVS的效果，研究包括40名HUTT确诊为心脏抑制型或混合型VVS且近期多次发作的患者，随机分为起搏器组(18名)和药物治疗组(22名)，所有患者均口服美托洛尔缓释片(47.5 mg,QD)，同时起搏器组植入CLS-DDD起搏器，药物组不做其他治疗，治疗3个月后，起搏器组HUTT转阴率为94%，药物组为29%。后经过6～21个月的随访，发现起搏器组所有患者均未再发晕厥，仅2名出现晕厥先兆，但症状较前明显减轻，药物组共9名患者再发晕厥，但发作次数减少。结果表明，CLS-DDD起搏对心脏抑制型和混合型VVS患者均有效。

4 CLS的适宜人群

上述研究评估了CLS起搏治疗VVS患者的效果，共769例患者参加试验，大多为反复发作VVS且HUTT期间表现心脏抑制反应的患者。以上试验结果发现，对于年龄≥40岁、药物治疗无效的心脏抑制型VVS患者，CLS起搏在降低晕厥发生的频率，延迟晕厥复发，预防身体受伤方面优于传统起搏。但由于大多为小样本试验，缺乏严格随机化和盲法设计，而且研究过程中HUTT操作流程、随访时间以及试验终点均不一致，研究结果存在一定局限性[25]。

5 目前研究的局限性

首先，大部分研究不包括年轻群体，目前的证据仅支持40岁以上患者进行CLS起搏；其次，受试者大部分为VASIS分类的II型VVS患者，关于血管抑制性和混合型患者进行VVS起搏的临床益处仍然需要评估；而且，不应在没有进行生活方式干预和药物治疗的情况下行CLS起搏。另外，SPAIN试验[20]纳入标准为既往晕厥发作≥5次或过去一年内发作≥2次的VVS患者，表明CLS起搏对晕厥负担较重的患者可能效果更好。

目前，我们对于VVS的认识尚且不足，而起搏作为一项介入治疗手段，短期和长期的潜在风险不可避免。对于反复发生晕厥的患者，植入CLS起搏器的决定应该慎重考虑，建议经过充分的专家评估。现在，VVS患者的起搏治疗仍存在以下知识缺陷[26]：①起搏治疗对40岁以下、反复发作的VVS患者是否有效？②HUTT和ILR检测是否有助于为VVS患者提供最佳起搏指征？③CLS以外的起搏模式是否能使特定患者人群受益？④CLS对混合型VVS患者是否有效？⑤如何对CLS起搏器进行程控？

6 结语

CLS起搏有望取代传统双腔起搏在心脏抑制型VVS中的作用，指南及专家共识中对心脏抑制型VVS患者起搏治疗的推荐级别有待提高。不过，仍需多中心大样本临床研究以进一步证实CLS起搏在VVS中的疗效，并更好地了解其应用指征、并发症和长期结局。