体表12导联心电图指标与心脏再同步化治疗反应效果的研究进展

张妮潇 华伟

心脏再同步化治疗(cardiac resynchronization therapy，CRT)有反应的评价标准包括NYHA心功能分级改善至少1级、左室收缩末容积(LVESV)减少≥15%、左室射血分数(LVEF)增加≥10%、6 min步行距离(6MWD)增加>10%、未因心力衰竭(简称心衰)再住院或心脏移植等[1-2]。尽管CRT植入指征筛选严格，仍有高达30%患者未达到预期临床效果，因此，术前准确预测CRT优化效果对于心衰患者选择恰当治疗方案具有重要意义。心电图检查方便、经济，资料获取相对容易，一些国内外研究已将其作为CRT反应效果临床试验的预测指标，笔者将近几年研究作一综述。

1 PR间期

基线PR间期作为预测因子判断CRT反应性的研究相对较少，PR间期延长的标准有所不同。MADIT-CRT研究筛选植入带有除颤功能CRT(CRT-D)的非左束支传导阻滞(LBBB)、宽QRS患者，在PR间期≥230 ms患者中，与植入埋藏式心脏转复除颤器(ICD)患者相比，CRT-D治疗可显著降低73%心衰/死亡风险和81%全因死亡风险；在PR间期<230 ms患者中，CRT-D植入未见获益，甚至有使全因死亡风险增加1倍的趋势[3]。此观察结果说明基线PR间期是非LBBB、轻度心衰及合并宽QRS波群患者发生心血管事件的预测因子。同时，基线PR间期对于有利预后及不良预后的这种强有力的双向预测价值也提示在非LBBB患者中，伴PR间期延长的患者植入CRT-D获益的主要原因可能并不在于纠正左室失同步，更可能是得益于生理性房室顺序型起搏恢复，左室舒张期充盈增加及心室收缩前二尖瓣返流减少[3]。

小样本回顾性研究分析体表12导联心电图指标与CRT超反应的关系，连续入选2008年2月至2012年11月植入CRT的患者，入选标准是QRS波时限≥ 120 ms、纽约心功能分级(NYHA)Ⅱ～Ⅳ级、优化药物治疗无效，以及LVEF≤0.35，排除标准是电极移位、双心室起搏比例低于90%。研究者最终纳入101例患者，其中32例在随访12个月后发生超反应，CRT超反应者与无反应者相比，基线PR间期无显著差异，单因素Logistic回归分析显示PR间期(每10 ms)不是CRT超反应的独立预测因素(P=0.710)[4]。Lee 等[5]根据PR间期截点值200 ms将403例植入CRT-P/-D患者分为两组，观察指标包括CRT反应性及全因死亡，结果显示PR间期延长是CRT反应不佳的独立预测因子，但与生存获益无显著相关性。然而，Freidman 等[6]根据PR间期截点值230 ms将26 451例CRT-D患者分为两组，随访中位值34个月，结果显示PR≥230 ms增加随访期内心衰或死亡风险。

此外，对于LBBB或非LBBB患者的临床获益也存在争议。Rickard等[7]纳入472例合格患者，入选标准是LVEF≤0.35、QRS波时限≥120 ms、有美国社保的患者，排除标准是持续性心房颤动(简称房颤)或术前起搏心律的患者，观察死亡、心脏移植、左室辅助装置等复合终点事件发生，结果显示PR间期延长(≥200 ms)可预测LBBB患者不良预后，但与非LBBB患者预后无相关性。PR间期可能影响CRT患者预后的原因尚不明确。对于自身PR间期延长而影响到心室舒张期充盈和二尖瓣返流的患者，CRT治疗是有效的；而对于本身就存在心房内传导延迟需要延长PR间期的患者，人为缩短PR间期反而可能会损害心功能。PR间期延长可能意味着右束支传导阻滞，故影响CRT治疗效果。非LBBB患者在该研究中仅占40%，对于此类患者PR间期延长预测结局事件的效力欠缺，而且目前指南已明确指出LBBB合并宽QRS波群对CRT的反应性优于非LBBB患者，所以比较PR间期延长对于LBBB患者和非LBBB患者植入CRT后的影响暂时没有进一步讨论的价值。

2 QRS波时限及形态

CRT对于慢性心衰患者主要解决的是LBBB的问题，右束支传导阻滞及右室内传导速度减慢同样可以引起QRS波时限延长，对于此类患者CRT治疗效果不明确。QRS波时限及形态在一定程度上可以提示LBBB。有研究表明CRT超反应患者术后QRS波时限较短，较术前QRS波时限明显缩短，CRT植入术后QRS波时限及相对QRS波时限缩短是CRT超反应的独立预测因子[4]。目前指南认为QRS波群是CRT治疗有反应的重要预测因子，也是CRT植入适应证重要入选标准之一。但也有部分CRT患者的QRS波时限并未缩短，心功能也能得到改善[8]。

周梦垚等[9]入选51例CRT(D)患者，随访至少6个月后观察心电图对CRT反应性的预测价值，结果发现CRT反应组碎裂QRS波(fQRS)明显少于无反应组，QRS波时限明显短于无反应组，QRS波时限可以预测CRT反应性，最佳截点值是125 ms。部分CRT术后无反应的患者同样存在LBBB[10]。既往研究中经典完全性LBBB(CLBBB)的诊断标准是QRS波时限>120 ms、V1导联呈QS或rS型，I导联或V6导联宽大R波且无Q波[11]。即使按照这样的标准筛选患者，仍有部分CLBBB患者对CRT治疗反应效果不佳，这是因为约30%的“CLBBB”患者实际上并不存在真正的CLBBB，而是仅有左室扩大和/或不完全性LBBB[12]，这表明在传统标准诊断下的CLBBB并不能完全代表心脏机械收缩不同步。因此，我们需要重新评估左室收缩不同步及CLBBB的诊断标准。国外学者Strauss等[13- 14]首次提出“真性LBBB”的概念，来表示左束支完全丧失传导功能。新标准在原有诊断标准基础上增加的内容包括V1导联终末有负向成分，QRS波时限男性≥140 ms/女性≥130 ms，V1、V2、V5、V6、I和/或aVL导联中至少有2个导联QRS波中部有切迹或含混不清。陈欣等[15]将357例符合传统LBBB的患者分为真性LBBB组和非真性LBBB组，统计比较基线资料的差异，结果与非真性LBBB组相比，真性LBBB组年龄、临床诊断心衰的比例及LVEF<0.35的比例更高。Iiya等[16]回顾性分析行半导体SPECT检查的41例真性CLBBB患者与53例经典CLBBB患者，比较2组间左室同步性的差异，结果显示真性CLBBB患者左室同步性较差，但二组在LVEF、左室舒张末容积、左室舒张末内径(LVEDD)上无显著差异。多因素回归分析显示真性CLBBB、LVEF及左室舒张末容积均是左室不同步的独立预测因子(P<0.05)。简立国等[17]根据真性CLBBB、经典CLBBB和非特异性室内传导阻滞(IVCD)的诊断标准，将52例接受CRT治疗的慢性心衰患者分为3组，比较三组基线临床资料、随访6个月患者的LVEDD、LVEF及纽约心脏协会(NYHA)心功能分级和6MWT，结果发现术后6个月，真性CLBBB组LVEDD及NYHA心功能分级最低，而LVEF和6MWT最高(P均<0.05)。同样地，Hadjis等[12]将231例植入CRT的慢性心衰患者分为真性LBBB、经典LBBB和非LBBB组，平均随访44个月后发现真性LBBB组QRS时限缩窄最明显，LVEF明显增加，和经典LBBB相比，真性LBBB的患者死亡风险明显降低(OR0.49, 95%CI0.24～0.99;P=0.046)。然而，Garcia-Seara等[18]将198例LBBB植入CRT患者分为非真性LBBB组和真性LBBB组，平均随访5.5年，观察CRT反应性(左室收缩末容积减少≥15%或者LVEF增加≥5%)和死亡事件，结果发现真性LBBB组有较好的反应趋势，其死亡风险较非真性LBBB有降低趋势(HR0.55，95%CI0.22～1.15,P=0.084),心衰住院风险明显低于非真性LBBB组(HR0.45，95%CI0.21～0.90，P=0.029)。

van Stipdonk等[19]回顾性分析1 492例CRT患者基线LBBB形态、QRS波时限和QRS波面积与全因死亡、心脏移植及左室辅助装置植入的关系，平均随访3.4年发现QRS波面积能更好预测事件及心脏超声下的CRT反应，无论患者有无LBBB、是否QRS时限≥150 ms。文中QRS波面积需要通过提取心电图文档中的原始数字信号，利用定制的Matlab软件将标准12导联心电图信号转换成3个正交的心电向量(X、Y、Z)，分别计算每个向量曲线下区域面积QRS面积，X、 QRS面积，Y和QRS面积，Z，计算公式是QRS面积=(QRS面积，X2+ QRS面积，Y2+QRS面积，Z2)1/2。

慢性心衰与心室重构相互关联，这类患者的心肌存在不同程度凋亡，纤维结缔组织增生，导致心肌瘢痕发生。Selvester QRS积分系统是一种利用心电图指标来评估心肌梗死后心肌瘢痕量的有效方法，通过计算Ⅰ、Ⅱ、aVL、aVF和V1～V6导联Q波、R波持续时间，Q波、R波、S波振幅以及R波/Q波和R波/S波比率，按照评分标准累计叠加，每一分代表3%的左室心肌瘢痕面积，总分为32分[20]。有研究将其用于评估CRT患者临床预后，结果发现平均随访2.4年后，在CRT-D患者中，调整混杂因素后QRS评分高不是心衰和死亡的独立预测因素，但在LBBB亚组中，QRS积分和心衰、死亡显著相关。然而不管是CRT-D组或是LBBB亚组，QRS积分和LVEF缓慢增加、LVESV缓慢缩小明显相关，无论是否调整混杂变量[20]。

另一个可以反映心肌纤维化或心肌瘢痕的指标则是fQRS，其与心肌瘢痕、冠状动脉慢血流、早期心功能不全及CRT反应性均有相关性[21-22]。国外有一项研究根据有无fQRS将65例CRT心衰患者分成两组，比较CRT术后反应性，无fQRS组CRT反应性较好，无fQRS是CRT有反应的独立预测因素(OR：4.553，95%CI：1.345～15.418，P=0.015)，研究者认为fQRS或许可以帮助筛选适合CRT植入的患者[23]。更有研究深入分析fQRS波中碎裂波(f-QRS)时限、碎裂波时限/QRS波时限(f-QRS/t-QRS)比值及Q波至fQRS波起始时限(Q-f间期)对CRT反应性的影响，研究纳入38例伴有fQRS波的非缺血性扩张型心肌病(简称扩心病)植入CRT患者，观察CRT反应情况，结果发现CRT无反应患者f-QRS时限较长、f-QRS/t-QRS比值较高、Q-f间期较短，在多因素分析中Q-f间期是CRT反应性的独立预测因素，预测的最佳截点值为32.5 ms，敏感度和特异度分别为83.3%和85.7%[24]。Basaran等[25]纳入20例非缺血性心肌病、窦性心律(简称窦律)和窄QRS波患者，分析fQRS波和晚期轧增强(LGE)、心室收缩不同步的关系，结果发现在非缺血性心肌病伴窄QRS波患者中，f-QRS与心室内收缩不同步和内膜下心肌纤维化有关。然而Ahn等[26]分析190例心肌梗死患者的fQRS波和造影剂延迟强化心脏核磁共振(DE-CMRI)检查的关系，结果发现fQRS波诊断LGE的灵敏度和特异度分别是66.7%、40.0%，而受试者工作曲线下面积是0.53，结果说明fQRS波诊断心肌透壁损伤的效力欠佳。所以说，fQRS波可能并不能总是代表心肌纤维化，但总能代表心室不同步。短Q-f间期的原因可能是近端传导通路周围心肌纤维化或者收缩不同步(例如在左室前壁)，因此可能不能被CRT纠正；相反，长Q-f间期可能是因为远端传导通路纤维化或电不同步(如在左室侧壁)，CRT的左室电极起搏最优部位恰好位于左室侧壁或侧后壁，这种不同步可能对CRT治疗有反应。这与LBBB心室肌激动模式相似，即QRS波前40 ms为右室激动部分，剩下的则是左室激动部分[24]。

3 心脏基本节律

房颤和心衰往往同时存在，房颤的发生可加重心衰进程，增加患者的死亡率。CRT患者临床预后的改善得益于窦律下通过起搏双心室提高双心室收缩同步性。CRT患者合并快房颤时，因为心房、心室失同步及心室率快于CRT设定的基础频率，所以双心室起搏比例(BIVP%)减少[27]。Boriani等[27]随访1 404例基线为窦律、无持续性房颤病史的CRT患者，观察房颤发生率、房颤心室率及BIVP%，中位随访18个月，结果发现房颤发生率为32%，年龄和未控制的心室率是心衰住院及死亡的独立危险因素；BIVP%和心室率呈负相关；持续性或永久性房颤、未控制的心室率均可以预测BIVP%<95%。然而，Himmel等[28]纳入276例CRT患者，随访(12±3)个月，结果显示1年后房颤药物控制组的BIVP%较窦律组和房颤房室结消融组低10%，但是临床预后并没有显著差异。2019年发表的一篇meta分析汇总最开始至2017年8月30日发表的相关文章，荟萃后发现房颤会降低CRT治疗效果，但是进行房室结消融的房颤患者可以从CRT中获益[29]。华伟等[30]观察8例成功行房室结消融的房颤患者植入CRT的反应效果，结果发现患者LVEF增加、二尖瓣返流明显减少，临床症状明显改善。

4 其他心电图指标

现在也有研究推荐采用其他的心电图分析方法预测CRT反应性，但是这些方法仅用在少数患者，未被纳入指南广泛接受。国内一项研究发现CRT反应组患者QTc间期、TpTe间期均短于无反应组，术后24 h QTc间期明显缩短及术后24 h TpTe间期明显缩短是患者对CRT有反应的独立预测因素[10]。Yu等[1]分析227例CRT患者心电图与CRT反应性的关系后发现较短的TpTe/QTc可以预测CRT无反应降低，但TpTe与CRT无反应没有明显统计学相关性，因此TpTe/QTc对于CRT反应性的预测作用可能很大程度上取决于QTc间期。双心室起搏的典型心电图表现为V1导联显著R波及电轴右偏，反之通过这种波形可预测最佳CRT起搏，张亮琳等[31]研究213例患者CRT植入后起搏心电图RV1SI波型(V1导联R波，I导联S波)与1年内全因死亡、非计划入院、左室辅助装置植入和心脏移植等主要临床终点事件的关系，结果显示术后出现RV1SI波型的患者发生主要终点事件的可能性明显减小，可协助指导CRT治疗。同样地，V6导联更高的R波振幅、更大的R/S比值及更大的(SV1+RV6)-(SV6+RV1)计算值可以预测CRT有反应，无论是针对LBBB患者或非LBBB患者[11]。T波电交替(TWA)是指在规律心律时，体表心电图上T波形态、极性和振幅逐搏交替变化，是心肌电学不稳定的标志，受CRT起搏的影响。Nayyar等[32]纳入40例CRT患者，排除房室传导阻滞依赖心室起搏的患者、1个月内发生急性冠脉事件的患者和失代偿性心衰的患者，在CRT植入后前3个月内(后2个月作为基线观察时间段)以及之后至少随访6个月后，通过体外程控起搏模式依次为AAI、DDD-CRT，起搏频率依次设定为100、110和120次/分，分别持续3 min，2种模式交替间有5 min自身心律恢复期，观察基线和随访期两种模式下不同起搏频率时TWA振幅、持续时间及负荷情况，研究者发现相对于基线AAI模式下的TWA，基线和随访DDD-CRT起搏时，TWA峰值振幅均减小、最长的TWA持续时间均缩短、TWA峰值负荷均降低；随访期间71%的患者对CRT有反应，只有对CRT有反应的患者存在DDD-CRT起搏模式下基线和随访期的TWA降低，这种CRT导致的电学改变可作为CRT临床反应的预测因子。

5 小结

综上所述，越来越多研究着力于探讨CRT无反应患者的筛选，心电图是简便、价廉、易获取的临床资料，且一些心电图指标已被证实是CRT反应性的有力预测因子，如QRS波时限、fQRS波、LBBB等，更多的心电图指标及心电图积分方法需要临床研究予以探索。重视及普及心电图心电参数的识别对个体患者进行合适、正确的临床决策起重要作用。