丹蛭降糖胶囊联合门冬胰岛素30治疗2型糖尿病肾脏疾病的效果

刘剑，方朝晖，李中南，陆瑞敏，邢宇婷

（安徽中医药大学第一附属医院内分泌科，合肥230031）

糖尿病肾脏疾病（DKD）是糖尿病慢性并发症中最为严重的一种，其病理基础主要是肾小球毛细血管间肾小球硬化症，属于糖尿病全身性微血管病变表现之一［1］，也是糖尿病患者死亡率最高的病因，后期因血液透析及药物耗费大量的医疗资源，加重社会经济负担，影响患者的生活质量和生存质量，使得人们越来越早的关注早中期糖尿病肾病的干预治疗。其早期临床表现为微量蛋白尿，渐进性尿白蛋白增多肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾衰竭。近年由于糖尿病普查力度及人们健康意识的提高，糖尿病的患病率呈上升趋势，而由于治疗方法的改善，生存时间的增加，临床出现肾脏及其他并发症的发生率也增加。据统计，百分之六十的2型糖尿病患者伴有不同程度的肾脏功能减退［2］，DKD是其主要原因及临床表现形式，这类人群一旦发展到持续性的蛋白尿，最终发展致终末期肾衰竭。因此积极有效治理糖尿病肾病，合理运用中西医结合疗法，控制和延缓糖尿病肾病的发生、发展有着非常重要的意义。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选取2016年1月至2018年5月在安徽中医药大学第一附属医院确诊为2型糖尿病的住院及门诊患者。其中男性37例，女性23例；年龄（57.0±6.1）岁；糖尿病病程范围0～30年，病程（11.7±3.3）年。60例按照随机数字表法分为对照组（30例）和治疗组（30组）。两组患者的性别、年龄、病程、体质指数（BMI）比较，均差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。入组患者均签署知情同意书，研究方案经安徽中医药大学第一附属医院医学伦理委员会批准。

1.2方法对照组予以门冬胰岛素30［丹麦诺和诺德（中国）制药有限公司生产］降糖及基础治疗。治疗组在以门冬胰岛素30为主的降糖治疗方案基础上加用丹蛭降糖胶囊（安徽中医药大学第一附属医院院内制剂），0.35克／粒，1日3次，1次5粒，疗程3个月。

1.3 纳入标准 ①符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准的2型糖尿病患者；①根据《糖尿病肾病防治专家共识》（2014年版）结合Mogensen分期，进行纳入糖尿病肾病（Ⅲ—Ⅳ期）的患者，其中Ⅲ期：尿白蛋白肌酐比（UACR）在30～300 mg／g，微量白蛋白尿期；Ⅳ期：UACR＞300 mg／g，临床（显性）糖尿病肾病期，进展性显性白蛋白尿，肾小球滤过率下降，可伴有水肿、高血压。③年龄在25～80岁。④根据中医辨病辩证，符合2016版《中医药临床循证实践指南》［3］中证属消渴病之气阴两虚夹血瘀型的诊断标准。

1.4 排除标准 ①恶性肿瘤晚期；②严重感染；③严重心力衰竭及肝脏功能损害；④糖尿病酮症酸中毒；⑤妊娠；⑥1型糖尿病；⑦根据病史及检查证实有原发性急慢性肾小球肾炎，以及有高血压肾病、紫癜性肾炎、系统性红斑狼疮性肾炎、乙型肝炎相关性肾炎、肿瘤相关性肾病等继发性肾小球疾病。

1.5 观察指标 观察治疗前后相关指标变化：空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、尿白蛋白（ALB）、尿白蛋白肌酐比（UACR）、血肌酐（sCr）、肾小球滤过率（eGFR）、血清胱抑素 C（CysC）、同型半胱氨酸（Hcy），相关指标由我院同质实验室检测，根据身高、体质量计算BMI，根据MDRD公式计算eGFR。

1.6 统计学处理 采用SPSS17.0软件包处理，正态分布计量资料以x±s表示，非正态分布的数据通过对数变换使其接近正态分布；两组间比较采用独立样本t检验，两组治疗前后比较采用配对t检验；计数资料用χ2检验；双变量相关分析采用Pearson χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前的基线水平 治疗前两组患者的空腹血糖（FPG）、餐后2h血糖（2hPG）、HbA1c、sCr、eGFR及ALB比较差异无统计意义（P＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者治疗前一般资料及基线水平

2.2 两组治疗前后空腹、餐后2h血糖及HbA1c水平的比较 治疗后，两组空腹血糖、餐后2h血糖及HbA1c较治疗前比较，均有显著改善（P＜0.05），但两组治疗后FPG、2hPG、HbA1c相比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

2.3 两组Alb／U-Cr水平的比较 对照组eGFR、sCr、UACR治疗后与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），治疗组治疗后eGFR升高和sCr下降程度与治疗前比较，差异无统计学意义，而UACR下降程度差异有统计学意义（P＜0.05），并且较同期对照组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4 两组血清Hcy、CysC的比较 两组治疗后血清Hcy、CysC较治疗前有所显著下降（P＜0.01，P＜0.05），且治疗组治疗后的Hcy、CysC下降程度优于对照组（P＜0.05）。见表4。

3 讨论

DKD是指糖尿病微血管病变导致的肾小球硬化［4-5］，是糖尿病慢性并发症中最为严重的一种。随着糖尿病病程进展，多数糖尿病患者均伴有此并发症。其早期临床表现有微量蛋白尿，渐进性肾功能损害、水肿、高血压，病理学上表现为肾小球超滤过、肾小球基底膜增厚、系膜基质增宽、最终导致肾小球纤维化、硬化［6-7］。DKD发病机制较为复杂，众多生物活性物质参与了其发病过程，具有多途径、多环节、相互作用的特点，其防治一直是临床难点。祖国医学治疗消渴肾历史悠久，中药复方制剂具有辨证论治、整体调节，多途径、多靶点、低毒副作用等诸多优势［8］，充分发挥中医药治疗DKD的优势和特色，研究对靶器官损害的保护作用，积极探求中医药治疗DKD的有效方法，对防止或延缓DN发展具有重要意义。

已有研究证实，血清CysC与外周动脉粥样硬化相关［9-10］，而糖尿病肾病是糖尿病微血管并发症之一，故据此推测，血清CysC与糖尿病肾病有着密不可分的联系。CysC是一种带正电荷的低分子量蛋白质，肾脏是唯一的清除器官，分子量小，可自由通过肾小球滤过膜，并在近曲小管几乎全部被重吸收降解，肾小管不分泌，因此可做为评价肾小球滤过功能的良好指标［11］。血清CysC与糖尿病患者肾小动脉硬化程度相关。文献报道：血清中CysC的浓度与肾小球滤过率呈明显的负相关［12］，其血清浓度稳定（不受年龄、性别和炎症等因素影响），是反映eGRF的理想内源性标志物，因此，是目前公认的可作为肾功能损伤的早期评价指标［13］，对早期糖尿病肾病具有诊断意义，亦可作为糖尿病肾病的疗效评价指标之一。本结果提示：予以中药丹蛭降糖胶囊后治疗后CysC下降，疗效优于对照组证实中药能对抗CysC高表达，防止肾脏受损。另一个可作为2型糖尿病大血管病变的独立危险因素因子——血浆Hcy，与不伴有糖尿病但具有相同浓度的Hcy相比，糖尿病患者血浆总Hcy每升高5μmol／L，未来5年的死亡率增加3倍，高Hcy血症也能促进糖尿病微血管病变的发生与发展。研究显示，糖尿病大血管病变和微血管的发病与Hcy的代谢异常导致的高Hcy血症有关［14］。有人［15］提出 Hcy为糖尿病肾病的独立危险因素，其机制有以下几个方面：产生超氧化物及过氧化物，从而损伤血管内皮细胞，促进血小板聚集，释放血管平滑肌增生因子，不仅累及全身大血管，对AS的形成起促进作用，还可损伤肾小球微血管内皮细胞以及引起结构类似于血管平滑肌的系膜细胞增生，改变肾小球电荷屏障、减低肾小球率过滤，机械屏障损以及囊内病变。本研究中的糖尿病肾病组的Hcy、CysC明显升高，提示高水平的炎性因子Hcy、CysC参与并促进了DKD的发生及发展，其机制可能与氧化应激、内生损害导致血管慢性炎症因素有关。

表2 两组治疗前后空腹、餐后2h血糖及HbA1 c水平的比较（x±s）

表3 两组Alb／U-Cr水平的比较（x±s）

表4 两组血清Hcy、CysC的比较（x±s）

本研究选用中药复方制剂联合门冬胰岛素30对糖尿病肾病进行干预治疗，其中胰岛素类似物门冬胰岛素30是一种预混胰岛素，在速效的门冬胰岛素基础上加用了70%的精蛋白门冬胰岛素，具有起效快，全面控制血糖，尤其更好地控制餐后血糖，提高HbA1c的达标率等优势，适合已经出现糖尿病并发症的患者。经中药复方制剂丹蛭降糖胶囊联合治疗后，治疗组比对照组的Hcy、CysC明显降低，而根据以上研究证实Hcy、CysC可作为糖尿病肾病的危险因子，从而推断丹蛭降糖胶囊对糖尿病肾病有一定的保护作用。中医认为：DKD早期病机为气阴两虚、阴虚燥热；日久阴损及阳，阴虚入络，阳虚则寒凝入络，致络脉瘀阻，促使各种变证百出［16］；晚期气血阴阳俱虚，五脏功能受损。现代中医专家提出虚、瘀是DKD肾小球硬化的基本病机［17-18］，其中虚是导致DKD肾小球硬化的始动因素，瘀是构成DKD肾小球硬化的病理基础，气虚阴虚与血瘀在消渴病肾病的发病机制中占有重要地位［19］。气阴两虚津液不布，日久痰浊内生，痰浊与络脉的基膜胶原蛋白结合形成痰胶原蛋白糖浊（蛋白质糖化物）。瘀血与这些痰胶原蛋白糖浊（胶原蛋白的这些糖化产物）结合形成络脉症瘕，致使基膜不断增厚，造成管壁狭窄，继则发生微血管病变。因此益气养阴、活血化瘀法通过改善肾小球硬化治疗DKD，其治疗肾小球硬化的机制，根据前期研究结果主要体现在以下方面：益气养阴法可调节内皮细胞的内分泌功能，抗氧化，调节基因表达，调节凝血与纤溶［20］；活血化瘀法能改善血液流变性和微循环、抑制血小板聚集、清除氧自由基，从而减轻血管慢性炎性反应，纠正肾脏的高灌注、高滤过，减轻肾小球硬化进展。

因此，拟定具有益气养阴、活血化瘀功效的丹蛭降糖胶囊胶囊，其方中牡丹皮主要成分为丹皮酚、芍药苷，两者均能抑制血小板花生四烯酸产生血栓素A2，进而抑制血小板聚集；水蛭主要含水蛭素具有抗凝作用，两药共为君药具有活血化瘀，改善血黏度，抑制血栓的形成，抗动脉粥样硬化；太子参性平甘温，具有补气养阴生津之效，令气旺血行、瘀去络通；中医认为肾为先天之本，内寓元阴与元阳，是人体生殖发育的根源，脏腑功能活动的原动力，方中菟丝子性甘、温，具有滋补肝肾作用，甘辛微温，禀气中和，既可补阳，又可益阴，具有温而不燥，补而不滞的特点；生地黄甘苦性寒滋阴清热凉血，助丹皮水蛭活血功效，与泽泻可佐制君臣药物之温热，使补而不滞，补而不燥。全方诸药相伍，益气养阴活血化瘀，标本兼治。结合本研究结果综合分析，在门冬胰岛素30降糖治疗的基础上，加用益气养阴活血功效的丹蛭降糖胶囊，降糖作用确切，减少 ALB，改善UACR水平，并且通过降低血清CysC、Hcy水平，减轻糖尿病患者血管慢性炎性反应，起到保护糖尿病肾脏病变的作用，体现了中西医结合治疗疗效优势，具有临床应用价值。