胃癌患者外周血中淋巴细胞／白细胞与临床病理及预后间的关系

杨群树，胡正宇，朱勇，陆明，孟翔凌

（1.安徽医科大学第一附属医院普外科，合肥230022；2.安徽医科大学第四附属医院普外科）

胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，在世界范围内其发病率和死亡率分别位于第5位和第2位［1］。截至目前，国际抗癌联盟（UICC）和美国癌症联合委员会（AJCC）提出的TNM分期仍然是在实体肿瘤中指导治疗的主要分期方法，但更多的研究显示这样一种现象：病理学TNM分期相同的患者经过相同的治疗，其术后生存时间明显存在不同［2］。究其原因这种常规的病理学TNM分期方法可能只是从肿瘤组织本身的特征去进行分期，没有考虑机体的免疫状态等其他多种因素。因此，寻找更敏感特异的肿瘤参数，对优化肿瘤患者的治疗决策，评估和改善患者预后具有重要意义。Rudolf Virchow于1863年因在肿瘤组织中发现白细胞存在，并首次提出了肿瘤与炎性反应存在关联［3］。此后有研究相继报道，肿瘤的发生发展与肿瘤宿主的免疫状态密切相关，肿瘤患者外周血中性粒细胞升高，淋巴细胞下降，中性粒细胞与淋巴细胞比值（NLR）的升高与多种恶性肿瘤不良预后相关［4］。但术前外周血中其他参数的比较和预后价值报道少见，且争议较大。本研究在之前研究的基础上，探讨外周血炎性指标与胃癌患者临床参数及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年9月至2010年12月在安徽医科大学第一附属医院普外科接受手术治疗、术后病理确诊为胃癌患者257例，其中男性198例，女性59例；年龄范围26～85岁，年龄（61.8±10.1）岁，中位年龄63岁。所有患者手术方式均为D2根治术。TNM分期（AJCC 2010第7版）：Ⅰ期44例，Ⅱ期64例，Ⅲ期145例，Ⅳ期4例。

1.2 入选与排除标准 入选标准：①术前无自身免疫系统疾病、活跃的感染、服用阿司匹林、类固醇或免疫抑制药物、输血、其他恶性肿瘤、放化疗等导致血常规异常的情况；②经D2根治切除术及术后病理证实的胃癌患者；③术前1周内的血常规检查。排除标准 ：①术后1月内出现严重并发症或者死亡；②合并其他恶性肿瘤；③失访。

1.3 随访方法所有患者以自制表调查问卷，同时以电话、短信、电子邮件并且通过门诊和住院资料等方式定期随访，术后第1年前半年每个月复查1次，后半年每3个月复查1次，第2年每半年复查1次，第3年以后每年复查1次，随访日期截止到2016年10月，除随访过程中患者死亡之外，所有病例随访至少70个月。

1.4 统计学处理 使用SPSS 16.0软件进行数据处理分析。ROC曲线确定NLR、血小板与淋巴细胞比值（PLR）、单核细胞与淋巴细胞比值（MLR）、中性粒细胞与白细胞比值（NWR）、淋巴细胞与白细胞比值（LWR）、单核细胞与白细胞比值（MWR）的最佳截断值。采用χ2检验处理计数资料，采用Kaplan-Meier法估计生存函数，采用Log rank比较不同分组患者的生存率。采用Cox风险回归模型进行单因素和多因素分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分组胃癌患者的NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR的截点值与临床病理联系 如图1所示，ROC分析确定NLR的最佳截点值为2.5（敏感度为0.541，特异度为0.771，曲线下面积为0.656，P＜0.001）；PLR的最佳截点值为125（敏感度为0.486，特异度为0.688，曲线下面积为0.587，P＝0.017）；MLR的最佳截点值为0.2（敏感度为0.797，特异度为0.523，曲线下面积为 0.660，P＜0.001）；NWR的最佳截点值为0.623（敏感度为0.642，特异度为0.560，曲线下面积为0.601，P＝0.006）；LWR的最佳截点值为0.247（敏感度为0.817，特异度为0.500，曲线下面积为0.658，P＜0.001）；MWR的最佳截点值为0.067（敏感度为0.507，特异度为0.670，曲线下面积为0.588，P＝0.016）。

图1 NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR的 ROC曲线截点值

以此将各观察指标小于等于截点值定义为低比值组，高于截点值定义为高比值组。两组患者的临床病理资料比较见表1和表2。

①低NLR组（NLR≤2.5）患者1 5 2例（59.1%），高 NLR组 （NLR＞2.5）患者 105例（40.9%）。两组患者在T分期、N分期、TNM分期方面差异有统计学意义（P＜0.05），高NLR组患者的肿瘤浸润深、淋巴结转移数多、TNM分期晚。

表1 不同分组的NLR、PLR、MLR胃癌患者临床病理资料比较（例）

表2 不同分组的NWR、LWR、MWR胃癌患者临床病理资料比较（例）

② 低 PLR组（PLR≤125）患者 114例（44.4%），高 PLR组 （PLR＞125）患者 143例（55.6%）。两组患者的各临床资料之间差异无统计学意义。

③ 低 MLR组（MLR≤0.2）患者 87例（33.9%），高 MLR组 （MLR＞0.2）患者 170例（66.1%）。两组患者的TNM分期的差异有统计学意义（P＜0.05），高MLR组患者TNM分期晚。

④ 低 NWR组（NWR≤0.623）患者 114例（44.4%），高 NWR组（NWR＞0.623）患者 143例（55.6%）。两组患者在T分期、TNM分期差异有统计学意义（P＜0.05），高NWR组患者的肿瘤浸润深、TNM分期晚。

⑤ 低 LWR组（LWR≤0.248）患者 94例（36.6%），高LWR组 （LWR＞0.248）患者163例（63.4%）。两组患者的各临床资料之间，差异无统计学意义。

⑥低 MWR组（MWR≤0.067）患者 146例（56.8%），高MWR组 （MWR＞0.067）患者111例（43.2%）。两组患者的各临床资料之间，差异无统计学意义。

2.2 不同分组的胃癌患者术前NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR与预后 全组患者257例，总的5年生存率是42.4%。其中高 NLR组患者为23.8%，低NLR组患者为55.2%；高PLR组患者为25.0%，低PLR组患者为51.7%；高MLR组患者为30.6%，低MLR组患者为65.5%；高NWR组患者为33.6%，低NWR组患者为53.5%；高LWR组患者为54.6%，低LWR组患者为21.3%；高MWR组患者为50.0%，低MWR组患者为32.4%。以下为分析比较结果：

⑴ 胃癌患者术前 NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR的高低与预后的差异有统计学意义（P＜0.05），高 NLR、PLR、MLR、NWR、MWR和低 LWR提示较差的预后（图2）。

⑵Cox单因素分析结果表明：肿瘤浸润深度、淋巴结转移、TNM分期、分化程度、NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR是影响胃癌患者总体生存期的不良预后因素（P＜0.05）。

⑶根据Cox单因素分析的结果，将有统计学意义的因素纳入Cox多因素分析，结果显示：LWR和肿瘤分化程度、TNM分期是影响胃癌患者总体生存期的危险因素（表3）。

图2 NLR、PLR、MLR、NWR、LWR、MWR不同分组的胃癌患者总生存期

3 讨论

肿瘤的发生、发展机制复杂，是由多种因素共同决定的。系统性的炎性反应在肿瘤的发生与发展过程中起着重要的作用［5］，肿瘤微环境中的炎性细胞是肿瘤发展过程中的重要参与者。许多临床研究表明［6］：慢性炎症可以导致癌症的发生或恶化，它可以触发免疫反应区域的形成并释放炎性因子导致肿瘤炎症微环境的形成，促进肿瘤的发生、扩散和转移。血液的指标容易获得，对于判断胃癌有一定的临床价值，但是NLR、PLR对于判断胃癌的预后是有争议的，而且相关研究对PLR、MLR、NWR、LWR、MWR的综合预测分析的报道并不多，本研究对这些炎性指标与胃癌患者的临床病理及预后进行分析，结果显示高NLR、PLR、MLR、NWR、MWR和低LWR均与胃癌患者的预后不良有关，而且只有LWR是影响胃癌患者的独立危险因素。

中性粒细胞是炎症的指标，而且中性粒细胞可以产生肿瘤坏死因子（TNF）、白介素-1、白介素-6、血管生成因子、血管内皮生长因子（VEGF）等细胞因子来促进肿瘤的生长和发展［7］，本研究中NWR与患者的T分期、TNM分期，NWR越高患者的病理越差，因此NWR对于胃癌的预后判断及进展有一定参考价值。淋巴细胞在宿主免疫中拥有强大的抗癌作用，抑制肿瘤生长和转移［8］。淋巴细胞水平的降低可以反映免疫系统对于肿瘤免疫反应较弱，从而增强肿瘤增殖和转移［9］。同时，淋巴细胞水平的增加与一些肿瘤预后良好是相关的［10］。本研究中我们得出LWR越高，患者的预后越好。NLR是反映肿瘤前的炎症状态与抗肿瘤免疫状态之间的平衡。NLR的升高反映机体炎性反应的升高或免疫反应的降低，NLR升高被报道与各种肿瘤的预后差相关［3］，2个Meta分析指出NLR虽然与患者的预后相关，但NLR并不是独立危险因素，本文通过单因素和多因素探讨了6个血指标对于胃癌的预测价值很好的解释了这个结论。

表3 影响胃癌患者总体生存期的Cox单因素和多因素分析

血小板在肿瘤的发生发展中也扮演重要的角色，血小板通过促进VEGF和保护肿瘤细胞的生存状态来促进肿瘤细胞的增殖和转移［11-12］，PLR同时被报道是肿瘤的一个重要的预测因素［13］，本文得出虽然PLR不是独立因素，但对于判断胃癌的预后有一定的意义。

单核细胞能够促进血管再生和肿瘤发生，而肿瘤细胞可以通过产生细胞因子和趋化因子促使单核细胞分化成肿瘤相关巨噬细胞，从而促进肿瘤细胞的生长和转移［14］。此外，外周血单核细胞增多症也是多种肿瘤患者不利的预后因子［15］。本研究发现MWR和MLR与胃癌患者的预后不良有关，MLR与胃癌患者的TNM分期相关，但MWR与胃癌的TNM分期没有得出相关意义，这可能与淋巴细胞的功能对于肿瘤的抑制有更密切的相关性。

目前，改变术前炎症状态和免疫状态的治疗能改善恶性肿瘤患者的长期预后。所以血常规中炎性指标的计数及其比值的分析作为胃癌患者的治疗及预后预测的指标是具有重要意义的，可以应用于肿瘤患者的早期发现，通过改善炎症及免疫状态以达到良好的预后效果。尤其是NLR和LWR，前者可以帮助观察胃癌浸润深度、淋巴结的转移、肿瘤分期，而后者作为胃癌患者预后的独立危险因素会成为一种肿瘤评价的新指标。相较于其他肿瘤信息获取的方式，血常规更简单、方便、经济、可重复性强，而且更为安全。结合其他相关检查可以更好地对胃癌患者进行准确的风险分层，对治疗方案的选择提供有效的参考。

高 NLR、PLR、MLR、NWR、MWR和低 LWR均与胃癌患者的预后不良有关，这些指标反映了患者的炎症状况，我们或许可以通过降低患者炎性指标来改善患者的预后，或许对于指导治疗提高一定的经验帮助。对于术前相关炎性指标高的患者其病理分期、预后等可能较差，可以术前进行新辅助化疗来降低其分期从而提高患者的预后，对于指导治疗可能提高一定的帮助。

本研究存在的不足：（1）相关指标的最优截点值得选取不一，本研究采用ROC曲线兼顾敏感性和特异性来取截点值，其他方法获取的截点值可能会对结果产生影响。（2）本研究属于单中心回顾性研究，统计结果可能会出现选择偏倚，故需多中心的前瞻性随机对照研究进一步证实这些炎性指标在预测胃癌患者生存预后中的重要价值。