三种他汀类药物对老年冠心病合并2型糖尿病患者安全性及有效性的对比

李静，李志勇，周麟，郭宏毅，袁鹰，吴晓鹏

（1.西安交通大学医学院附属三二〇一医院，a心血管内二科，b肾内科，汉中723000；2.陕西省第四人民医院心内科）

冠心病（CHD）是一种常见的心血管疾病，糖、脂代谢异常导致的动脉粥样硬化（AS）是其中最重要的危险因素［1-2］。血脂谱中的不同指标，在不同病情、不同病程CHD中的影响比重差异很大，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）是最基本因素，因此，在很长一段时间内，LDL-C被视为调脂治疗的主要目标［3-4］。单纯的LDL-C降低可以使终末性心血管终点事件的发生率降低30%左右［5］，但有部分患者经过治疗后，LDL-C降至合理范围，血管粥样硬化病变却仍在进展。尤其对于部分老年患者而言，即使LDL-C降低至达标范围，心血管事件的发生风险仍然较高［6］。这提示临床，单纯LDL-C水平对心血管事件的风险预测能力有限。加拿大心血管病学会推荐以非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）作为血脂控制的第二目标，尤其对于混合型血脂异常、2型糖尿病（T2DM）或代谢综合征患者［7］。随着生活习惯及食物谱的改变，我国T2DM的发病率呈快速上升趋势，患者的脂质谱以高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低、三酰甘油（TG）及小而密低密度脂蛋白（sLDL）升高为特点，对于CHD合并T2DM患者血脂控制指标的选择还存在争议。他汀类药物在CHD的治疗中有着不可取代的低位，但其肝毒性、肌毒性在一定程度上限制了其应用范围［8］。目前，关于他汀类药物在老年CHD合并T2DM患者这一特殊人群中的应用报道很少，因此，本研究收集了250例老年患者为研究对象，对比分析三种他汀类药物对此类患者的安全性及有效性，以期为临床选择提供更多依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2014年1月至2016年1月本院收治的冠心病合并2型糖尿病患者为研究对象，采用随机数字表法，将患者分入辛伐他汀组、阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组。其中，辛伐他汀组患者，予以辛伐他汀（上海信谊万象药业生产）20毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。阿托伐他汀组患者，予以阿托伐他汀（辉瑞制药有限公司生产）20毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。瑞舒伐他汀组，予以瑞舒伐他汀（阿斯利康公司生产）10毫克／次，1次／天，晨起空腹口服。

1.2 纳入标准 （1）年龄≥60岁。（2）本次住院行冠脉造影，且造影结果显示冠脉血管1支及（或）以上血管病变≥50%。（3）患者冠心病诊断符合我国2010年ST段抬高型心肌梗死诊疗指南［9］中或我国2012版非ST段抬高型急性冠脉综合征［10］的标准。（4）患者糖尿病诊断均符合我国2型糖尿病防治指南（2013年版）［11］中的相关标准。（5）临床资料及随访资料完整。（5）对本研究知情同意，且愿意按时接受随访。

1.3 排除标准 （1）住院期间死亡病例。（2）临床资料或随访资料不完整。（3）合并甲状腺功能减退、恶性肿瘤、活动性肝病、皮肌炎等可能影响Non-HDL-C、LDL-C检测结果的疾患。（4）3个月内服用糖皮质激素、免疫抑制剂等。（5）本次住院前有3个月以上的他汀类药物服用史。（6）住院期间病情凶险，如发生心源性休克、严重心力衰竭等。

最终，250例患者被纳入研究，其中，男135例，女115例，年龄60～87岁。对同意入组接受随访检查的患者，检查费用由本课题组承担。辛伐他汀组84例，年龄（71.2±7.6）岁，其中男性47例；阿托伐他汀组89例，年龄（70.3±7.0）岁，其中男性49例；瑞舒伐他汀组77例，年龄（70.6±6.8）岁，其中男性39例。三组不同用药方案老年患者的基线资料，包括性别、年龄、体质指数、吸烟量、冠脉血管病变支数、冠心病种类、用药情况、入院时non-HDL-C、入院时LDL-C等指标，差异无统计学意义（P＞0.05），资料均衡，具有可比性。

1.4 标本采集 入院次日或门诊复查日清晨，嘱患者空腹采集静脉血后，由我院检验科检测。检测指标包括血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、肌酸激酶（CK）、肌酐（Cr）、non-HDL-C、LDL-C，采用己糖激酶法检测空腹血糖及餐后血糖，采用免疫法检测糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.5 随访 患者出院后，分别嘱患者在3个月、6个月、12个月、18个月、24个月进行门诊随访，记录患者用药情况及各时间点血液生化指标变化，随访的主要终点事件包括：（1）全因死亡各种原因导致患者死亡，既包括心源性原因，也包括非心源性原因。（2）非致死性心肌梗死：参照我国2010年版急性ST段抬高型心肌梗死的诊断标准。（3）非致死性卒中：有明确的影像学证据确诊，但未致患者死亡。次要终点事件：（1）不稳定型心绞痛。（2）心功能Ⅳ级：参照NYHA分级标准。（3）行经皮冠状动脉介入（PCI）或冠脉旁路搭桥术（CABG）。

1.6 他汀类药物停药指征 当出现以下指征时，考虑停药或更换剂量：（1）年龄≥80岁，AST、ALT超过正常上限2倍。（2）年龄＜80岁，AST、ALT超过正常上限3倍。（3）CK超过正常上限5倍且（或）伴有肌痛、乏力、酸困等他汀类药物相关不良反应。（4）表皮生长因子受体（eGFR）下降≥50%。

1.7 统计学处理 所有数据均采用SPSS 20.0软件包进行。数据由2人重复录入、核查、纠错。计数资料用频数、率表示，采用χ2检验或Fisher′s确切概率法分析。计量资料采用x±s表示，统计推断采用方差分析。多因素分析采用logistic风险模型进行。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 5个不同时间点三组患者non-HDLC、LDL-C达标率比较 随着出院时间的延长，non-HDL-C与LDL-C达标率逐渐升高，且均在12个月时达峰，随后逐渐下降。在出院3个月、6个月时，阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组的non-HDL-C与LDL-C达标率明显好于辛伐他汀组，在出院12个月、18个月时，阿托伐他汀组、瑞舒伐他汀组的non-HDL-C达标率明显依然好于辛伐他汀组（P＜0.05）。但在其他时间点及随访结束时，三组患者的 non-HDL-C达标率、LDL-C达标率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 不同non-HDLC、LDL-C达标情况患者的预后比较 随访结束时，根据non-HDLC、LDL-C达标情况的不同，将患者分为双不达标组、单LDL-C达标组、单non-HDL-C达标组及双达标组。结果发现，四组患者的临床终点，仅有全因死亡率指标存在显著差异（P＜0.001），双不达标组的死亡率最高，单达标组次之，双达标组的死亡率最低。其他的主要及次要临床终点事件发生率均差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表1 5个不同时间点三组患者Non-HDLC、LDL-C达标情况比较（例）

表2 不同non-HDLC、LDL-C达标情况患者的预后比较（例）

2.3 影响患者全因死亡率的多因素分析 结合前述分析结果，将可能影响患者全因死亡率的危险因素纳入logistic风险模型，结果发现，年龄≥80岁是影响患者全因死亡率的不可更改的独立性危险因素（OR＞1，P＜0.001），单 non-HDL-C达标、双达标是影响患者全因死亡率的独立性保护因素（OR＜1，P＜0.05）。见表3。

表3 影响患者全因死亡率的多因素分析

2.4 不同时间点60～＜80岁组、≥80岁组用药安全性比较 随访过程中，60～＜80岁组、≥80岁组均未出现AST、ALT超过上限值3倍、CK超过上限值5倍及eGFR下降超过50%的情况。主要不良反应包括肌痛且CK＜5倍上限、无症状且CK＜5倍上限、AST＜3倍上限、ALT＜3倍上限、eGFR下降＜50%等。两个年龄组患者在5个时间点的不良反应发生率差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

3 讨论

他汀类药物是一类常用的调脂药物，主要以羟甲基戊二酰辅酶A还原酶为作用靶点，限制肝脏TC合成，增加肝脏LDL受体的数量，从而加速LDL-C清除效率［12］。同时，还具有抗氧化应激反应、稳定斑块、抗血小板等多重功能，在CHD中的应用范围广泛。早在1998年，一项大型的临床试验CURVES研究［13］就比较了当时所有上市的他汀类药物的疗效，结果发现，阿托伐他汀的降脂效应最强，其后依次为辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀。后续的ASTEROID研究［14］加入了对瑞舒伐他汀的研究，发现瑞舒伐他汀的降脂效果明显好于其他他汀类。但既往的研究并不是针对CHD合并T2DM的老年患者所进行，且这些大型的临床试验都未纳入non-HDL-C为指标，因此，有必要对这一类特殊人群他汀类药物的应用进行研究。

LDL、non-HDL-C被认为是目前最主要的两种血脂控制指标。本研究发现，随着出院时间的延长，三组患者的non-HDL-C与LDL-C达标率逐渐升高，且均在12个月时达峰，随后逐渐下降，这可能与患者的服药依从性有关。美国内分泌协会的相关指南指出［15］，单纯 CHD患者推荐的 LDL-C上限为1.8 mmol／L，若同时合并 T2DM，推荐同时评估non-HDL-C与LDL-C。在本研究中，双不达标组、单LDL-C达标组、单non-HDL-C达标组及双达标组的全因死亡率指标差异有统计学意义，双不达标组的死亡率最高，单达标组次之，双达标组的死亡率最低。行多因素分析后更发现，年龄≥80岁是影响患者全因死亡率的不可更改的独立性危险因素，而单non-HDL-C达标、双达标是独立性保护因素。这直接表明，对于老年CHD合并 T2DM患者而言，LDL-C联合non-HDL-C的预测效能更好。

他汀类的副作用主要集中于肝毒性和肌肉毒性，在用药初期的3个月内，可能会出现一过性肝酶升高，但并不一定证明存在实质性的肝损伤，这种肝酶水平的波动在老年人、糖尿病人、肥胖症患者中更为明显［16-18］。他汀类产生肌肉毒性的机制尚不十分清楚，可能与呼吸链电子传递中断、胞内钙平衡破坏有关，主要表现为磷酸肌酸激酶异常波动，尤其是初次使用6个月内。一般认为，出现以下情况需立即停药：（1）年龄≥80岁，AST、ALT超过正常上限2倍。（2）年龄 ＜80岁，AST、ALT超过正常上限3倍。（3）CK超过正常上限5倍且（或）伴有肌痛、乏力、易困等他汀类药物相关不良反应。（4）eGFR下降≥50%。考虑到年龄因素对心血管病不可更改的危险作用，本组将患者进一步分为60～＜80岁组与≥80岁组，结果发现，在随访过程中，两组均未出现上述停药指征，且两个年龄组患者在5个时间点的不良反应发生率差异无统计学意义。这提示临床，长程、规律的他汀类药物对高龄CHD合并T2DM患者具有较高的安全性，且这种安全性在不同年龄层次的患者中差异无统计学意义。但临床医师在随访过程中，仍应注意肝酶水平、肌痛等因素的监测，防治严重并发症的产生。

表4 不同时间点60～＜80岁组、≥80岁组用药安全性比较（例）

本研究发现，对CHD合并T2DM患者而言，阿托伐他汀与瑞舒伐他汀的短期疗效优于辛伐他汀，但远期效果无明显差异，长期应用他汀类药物安全性较高。