Cajal间质细胞与肠易激综合征脑肠轴相互作用关系

奚庆华 卢和柏 陈 恩吴至久

作者单位：1江西省赣州市人民医院胃肠疝外科（赣州 341400）；2川北医学院附属医院中西医结合肛肠科（南充 637000）

Cajal间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）是连接胃肠道神经系统与平滑肌细胞的重要间质细胞，广泛分布于胃肠组织，是胃肠慢波电位的起搏者、传导者，在调控胃肠动力方面起重要作用。肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种胃肠功能紊乱性疾病，发病机制至今仍未阐明。目前，研究认为，IBS存在ICC数量、形态、结构及功能的异常，与胃肠动力紊乱、内脏高敏感性、神经递质分泌及胃肠激素分泌异常等密切相关。本文就ICC与IBS发病机制研究现状进行探讨。

肠易激综合征（irritable bowel syndrome，IBS）是一种以慢性腹痛或腹部不适，伴或不伴有大便性状或排便习惯改变为主要临床症状，常兼有肠道以外的症状如纤维肌肉痛、头痛、抑郁症等，临床缺乏可解释的形态学和生物化学异常的常见胃肠道功能紊乱性疾病[1]。患者常有严重的精神心理压力[2]，低质量生活状态，工作效率低下，给社会医疗资源和家庭经济造成极大负担[3]。2006年颁布的IBS罗马Ⅲ诊断标准，将其分为腹泻型（IBS-D）、便秘型（IBS-C）、混合型（IBS-M）及不定型（IBS-U）[4]。该病的全球发病率为11%，伴随社会经济及生活环境等众多因素的变化，其发病率呈逐年上升趋势，然而其发病机制尚未明朗[5-6]。目前，多认为是多种因素综合作用的结果，现研究多着眼脑肠轴（brain-gut axis），将中枢神经系统（CNS）和胃肠道联系起来形成神经-免疫-内分泌网络，影响胃肠蠕动功能、内脏敏感性、脑肠肽的分泌、肠道菌群、行为认知功能等[7-8]。其中肠道动力异常、内脏高敏感性为IBS发病的病理生理基础[9]。Cajal间质细胞（interstitial cells of cajal，ICC）是胃肠慢波起搏细胞，在IBS中存在数量和结构形态的异常，共同参与调节肠道内脏感觉、运动及神经递质分泌等[10-14]。因此，探讨Cajal间质细胞与神经-免疫-内分泌网络的联系，可能对IBS发病机制研究及治疗提供新的思路与方向。

1 肠易激综合征发病机制中脑肠轴的作用

肠神经系统（enteric nervous system，ENS）与中枢神经系统（central nervous system，CNS）共同协调支配肠道神经，其中将胃肠道与中枢神经系统联系起来的神经-内分泌网络，称为脑肠轴，其中负责起神经传递作用的物质称为脑肠肽，由胃肠道内分泌细胞分泌，具有神经递质和激素功能，参与调节肠道动力、内脏感觉。已证实的脑肠肽有P物质（SP）、5-羟色铵（5-HT）、降钙素基因相关肽（CGRP）等。脑肠轴通过脑肠肽调节神经，免疫，内分泌系统，在肠道形成双向通路，维持中枢与肠道的动态平衡，当平衡遭到破坏时，则可诱发IBS。

1.1 P物质 P物质是由前速激肽原A基因编码的产物，属于速激肽家族，广发分布于中枢神经系统、外周神经系统、胃肠道、免疫器官等部位，有神经激肽Ⅰ型（NK-1）、神经激肽Ⅱ型（NK-2）和神经激肽Ⅲ型（NK-3）等SP受体[15]。P物质是一种兴奋性神经递质，与受体结合后主要分布于肌间、黏膜下神经元及Cajal间质细胞中，其中与NK-1受体的结合力最强，与NK-1受体激活后发挥调节肠道蠕动、免疫反应及分泌等生物学功能[16-19]。实验研究证实，IBS肠黏膜SP增高，可能是P物质与相应受体激活后导致内脏高敏感性，肠道动力异常，水、电解质紊乱，进而引起腹痛、腹泻、排便异常等临床症状[20-23]。Sohn等[20]对符合罗马Ⅲ诊断标准的22例IBS-D患者及21例健康志愿者行结肠镜检查并在直肠黏膜处取活检，采用免疫组织化学、图像分析的方法进行定量分析发现，IBS-D 肠黏膜肥大细胞（mast cell，MC）、SP 明显高于正常健康对照组，提示MC、SP可能是引起IBS临床症状的重要因素。罗和生等[22]临床收集符合罗马Ⅲ诊断标准的IBS患者，运用结肠镜检查并在直乙结肠交界处取活检，采用免疫组织化学染色法及对患者消化道症状进行评分的方法，分析肠黏膜SP表达水平及其与消化道症状的相关性，发现IBS-D组SP表达水平明显高于IBS-C组、正常对照组，且SP表达水平与IBS患者腹痛、腹泻症状呈正相关，提示IBS的发病机制及临床症状可能与SP有关。

2 Cajal间质细胞与神经-免疫-内分泌网络的联系

ICC是胃肠慢波起搏细胞，已经证实ICC主要的三个功能为传导慢波电位、调节神经递质、传导神经信号，广泛分布于肠肌间神经丛[24]。肠肌间神经丛包括迷走神经、内脏神经及其包埋于消化道壁内的肠神经系统。现阶段据ICC细胞分布位置将其分类为：（1）肌间 ICC（myenteric ICC，IC-MY），位于环行肌与纵行肌间，与肠肌间神经丛紧邻；（2）黏膜下ICC（submucosal ICC，IC-SM），位于环肌层与黏膜下层间；（3）深肌层 ICC（deep muscular ICC，IC-DMP），位于环肌层间；（4）肌内 ICC（intranmuscular ICC，ICIM），位于环行肌和纵行肌肌内[25]。Tanahshi Y[26]等研究报道，ICC-MY和ICC-DMP紧邻肠肌间神经节和肌内神经纤维，远小于神经与平滑肌之间的距离，ICC与神经轴突紧密接触。Sanders等[27]报道ICC-IM和ICC-DMP与胃肠运动神经元邻近，神经递质携带的信号可通过ICC传递给平滑肌细胞。因此，ICC是联系胃肠神经元与平滑肌细胞之间信号传递的重要间质细胞。

已证实ICCs细胞膜上存在神经元的神经递质受体，包括一氧化氮（NO）、P物质受体、血管活性肠肽受体1（VIP1）、5-HT受体等。这些神经递质与ICC细胞膜上受体结合，这些受体的表达经ICC通过缝隙连接将兴奋性或抑郁性信号传递给平滑肌细胞，使平滑肌细胞产生兴奋或抑郁反应，从而起到调节胃肠道平滑肌收缩作用[28]。仇莎等[29]研究报道，ICC与SP阳性神经纤维相互毗邻，功能均可通过多种途径促进胃肠活动，在胃动力障碍疾病变化中，ICC含量及SP的表达均低于正常；用药干预后，发现SP及ICC表达升高，恢复胃肠蠕动功能，提示SP及其对应受体含量可引起ICC生理功能改变。

ICC表面有多种蛋白，其中最为重要的是酪氨酸激酶受体（c-kit）。C-kit受体（CD17）是由原癌基因C-kit编码的一种蛋白，几乎所有的ICC都可表达C-kit[30]。C-kit免疫组织化学染色具有明显的特异性，故目前临床试验研究多采用免疫组织化学染色技术观察ICC。在胃肠道中，Cajal间质细胞与肥大细胞（mast cell，MC）都可表达 C-kit，可根据甲苯铵蓝染色、细胞形态区分。胃肠道平滑肌细胞中的干细胞因子或称肥大细胞生长因子（stem cell factor，SCF）是C-kit的天然配体，IBS肠粘膜中SCF与C-kit结合后可导致肠道中肥大细胞、单核细胞增殖明显[31-32]。研究表明，IBS肠粘膜肥大细胞数量和活化增加，提示胃肠道肥大细胞增多引起内脏高敏感，胃肠动力紊乱等在IBS发病机制中起重要作用[33]。因此，可推测C-kit与SCF结合后可引起肠粘膜肥大细胞增多，且与肠道动力、内脏敏感性密切相关。

3 IBS患者肠道中ICC的改变

近年研究表明，ICC在胃肠道数量、功能、结构的变化与胃肠道动力功能障碍密切相关。杨波等[11]报道感染后IBS小鼠模型十二指肠、空肠、回肠及结肠组织中Cajal间质细胞中C-kit蛋白和mRNA表达显著增强，且主要分布于肠黏膜下及肌间组织，并认为Cajal间质细胞改变可能在IBS肠道动力紊乱和内脏敏感性增高机制中起重要作用。谭至柔等[34]的实验研究结果显示，STC大鼠结肠组织中ICC数量减少（肌间层最为明显）、ICC网络结构破坏，提示结肠转运减慢，肠道内容物传输时间延长与肠道ICC密切相关。

4 结语

肠易激综合征是临床常见的胃肠道紊乱性疾病，严重影响患者生活质量，常兼有严重的精神心理压力，给社会和家庭造成一定的经济压力。Cajal间质细胞的数量减少及结构、功能的异常在IBS发病机制起重要影响。采用新的药物制剂对C-kit基因进行靶向定位治疗，改变IBS肠道降低C-kit的表达，恢复肠道动力，降低内脏敏感性，将会给肠道紊乱性疾病的治疗带来新的方向。