妊娠期感染LM的临床诊疗分析及其新生儿预后

武爱荣，李维玲

(1.西安高新医院检验科；2.产科，陕西 西安 710075)

产单核细胞李斯特菌(Listeria monocytogenes,LM)是一种革兰阳性无芽孢杆菌，可以在-4℃～50℃生长，在自然界中分布广泛，常因污染食物而引起人类李斯特菌病(Listeria disease,LD)，主要易感人群是孕产妇、新生儿及大于60岁的老人，该类人群患李斯特菌病的风险比普通人高100～1 000倍[1-2]。妊娠期感染LM，常导致流产、早产或死产等不良妊娠结局，更易引起新生儿肺炎、脓毒血症、脑膜炎等多种严重并发症，大多预后不良。本研究旨在对妊娠期孕妇及其新生儿感染LM的临床特点和诊疗过程进行总结分析，旨在为临床合理诊治提供参考。

1资料与方法

1.1研究对象

统计2013年9月至2017年9月在西安市高新医院分娩的产妇，收集经病原学检查确诊为李斯特菌病的孕妇及其新生儿病例，因纳入本研究的新生儿均是由母婴垂直传播而引起的早发感染，所以只要母婴一方分离到LM，就纳入孕期LM感染，共收集8例LM感染(孕妇与其新生儿共视为1例)。本研究孕产妇年龄19～37岁，孕周在24+2～38+1周之间。本研究经过医院伦理委员会批准，并获得所有研究对象的知情同意。

1.2研究方法

1.2.1检测项目

分析8例孕妇入院时临床特点，并于孕妇入院第一天进行产前血常规、C反应蛋白检测，对持续高热者进行血培养及白带培养。生产时发现羊水污染的孕妇，采集羊水进行培养，并对培养到的LM行药敏分析，对所有胎盘进行病理检查并分析。新生儿于生后进行血常规、C反应蛋白、降钙素检测，同时送检血或脐血培养，并对培养到的LM进行药敏分析，对新生儿临床特点和并发症进行分析。

1.2.2细菌培养及鉴定

将采集的白带直接接种于哥伦比亚血琼脂培养基；血液先注入血培养瓶，放入梅里埃Bact/ALERT3D 240全自动血培养仪中增菌，待阳性报警后转种于哥伦比亚血琼脂培养基，置于5%CO2孵育箱，37℃培养24～48h，对灰白色、不透明、光滑、直径1～2mm菌落、革兰染色呈阳性的短杆菌，进行API Listeria鉴定。仪器和试剂均购自法国梅里埃公司。

1.2.3药敏试验

采用美国国家临床标准委员会(CLSI)推荐的微量肉汤稀释法。青霉素、氨苄西林和红霉素等粉末购自英国OXOID公司。

1.2.4治疗方法

多数抗生素对李斯特菌都有抗菌作用，但氨苄青霉素和青霉素疗效最佳。氨苄青霉素用法：成人1～2g/次，静脉滴注，3～4次/天；新生儿12.5mg/kg，静脉滴注，1次/12h。青霉素用法：成人320万U/次，静脉滴注，3～4次/天；新生儿5万U/kg，静脉滴注，1次/12h。对青霉素过敏者可选用红霉素、克林霉素等。总结母婴抗感染治疗效果和预后情况。

2结果

2.1妊娠期李斯特菌病的总体发病情况

2013年9月至2017年9月在我院分娩的产妇总数为23 891例，其中诊断为妊娠期李斯特菌病的孕妇有8例，患病率为0.033%(8/23 891)。

2.2孕产妇临床感染情况

8例孕妇均否认有不洁饮食史，除1例有乙肝病史外，其余既往体健。其中2例在孕中期(<28周)发病，最小孕周为24+2周；6例在孕晚期(>28周)发病，最晚孕周为38+1周。8例孕妇临床表现多样，均有发热，体温在38.0℃～42.0℃之间波动，其中2例入院时体温正常，第二天体温开始升高；6例在入院时出现发热；5例孕妇入院时有上呼吸道感染(上感)症状；2例有下腹部坠痛；2例胎心监护无负荷试验(non-stress test,NST)无反应；2例胎动减少；1例胎儿心动过速；8例孕妇产前均有胎儿窘迫症状。2例孕妇难免流产，其余6例均为剖宫产。仅1例羊水清亮，3例羊水Ⅱ度污染，4例羊水Ⅲ度污染。具体临床表现及诊疗过程见表1。

表1 8例妊娠期李斯特菌病孕妇及其新生儿的临床特征、治疗和预后

2.3新生儿临床感染情况

本研究病例中，胎儿或新生儿性别5男3女，出生体重(1 000～3 000)g。除2例死胎外，其余6例新生儿发生早发型LM感染(小于5天)，其中3例为早产儿(小于37周)。6例新生儿LM感染的主要临床表现及并发症有：6例新生儿出生时均表现为重度窒息，经血行感染5例，肺炎3例，化脓性脑膜炎2例，合并DIC 1例，代谢性酸中毒2例。具体临床表现及结局见表1。

2.4实验室检查

2.4.1辅助炎性指标

8例孕妇白细胞计数为(11.04～23.5)×109/L，中性粒细胞百分比为0.706～0.859，C反应蛋白为14.7～123.3mg/L，三者均有不同程度升高。新生儿白细胞计数为(4.16～13.93)×109/L，中性粒细胞百分比为0.412～0.759，大部分正常；血小板计数为(88～230)×109/L，部分降低；C反应蛋白为10.3～172.1mg/L，降钙素为0.53～20.51ng/mL，均升高。

2.4.2病原学检查

8组病例检测报告LM阳性结果的时间为3～8天。培养阳性的临床送检标本分别为孕妇血液6例、白带1例、新生儿脐血5例、羊水1例，见表1。

2.4.3药敏结果

LM对青霉素、氨苄西林、头孢唑林、利奈唑胺、万古霉素、复方新诺明敏感性均为100%，对苯唑西林、环丙沙星、四环素、红霉素和克林霉素的敏感性均为75%。

2.4.4胎盘病理检查

8例孕妇的胎盘组织均进行病理检查，结果均显示胎盘绒毛膜炎，胎盘绒毛膜板局部急性炎，其下绒毛小灶状梗死伴急性炎。

2.5治疗和预后

8例感染孕产妇入院后均有发热症状，根据实验室检查均确诊为李斯特菌病，经过7～10天的抗感染治疗，均治愈出院，预后良好。8例感染新生儿中，2例胎死宫内，1例出生后30分钟死亡，4例分别于生后2～5天给予抗感染治疗，但治疗失败死亡，仅1例治愈出院。

3讨论

李斯特菌属(Listeria)为兼性厌氧杆菌，目前已知有17个种，对人类和动物具有致病性的只有LM和伊氏李斯特菌(LI)两个菌种[3]，而唯一可引起人类致病的是LM，它寄生在宿主细胞内，靠机体细胞免疫去清除，致病物质为李斯特溶素和菌体表面成分，其主要传播途径是食物传播、母婴垂直传播和水平传播，易引起免疫力低下人群感染。

3.1妊娠期李斯特菌病的临床特征和预后

据文献报道，妊娠期妇女感染LM的几率明显升高，是非妊娠妇女的114.6倍。根据妊娠期妇女感染LM的时期不同，妊娠结局也不同[4]。本次研究的8例感染LM的孕产妇，2例在孕中期发病，胎死宫内；6例在妊娠晚期发病，均行急诊剖宫产，其新生儿有不同程度的感染症状。大多数孕产妇临床表现最初为感冒样症状，伴随发热、寒颤，少数伴有下腹坠痛及胎动减少等。妊娠期李斯特菌病临床表现虽不典型，但如果不及时查找感染源，患者很难得到早期诊断和治疗。本次研究的8例孕妇常规炎性指标均增高，且在入院后不同时间送检血液、白带、羊水或脐血培养而确诊为李斯特菌病,但导致确诊所需时间为3～8天不等，进而不能及时根据LM药敏结果调整治疗方案。尽管孕妇在终止妊娠后通常可很快恢复，但如果不进行病原学检查会导致漏诊。本次研究我院5年间产妇李斯特菌病的患病率仅为0.033%，与国内旷凌寒等[5]报道一致，虽然孕妇LM感染少见，但后果严重，需要重视。

3.2新生儿感染LM的临床特征和预后

虽然产妇患李斯特菌病经治疗预后良好，但并发不良妊娠结局比例高，常导致流产，死胎，新生儿肺炎、脓毒血症或脑膜炎等，这与文献报道一致[6-7]。造成不良妊娠结局与LM具有嗜胎盘性密切相关，通过垂直传播引起宫内感染，但机制尚不清楚[8]。与无乳链球菌感染相似，新生儿李斯特菌病也分为早发型和晚发型，但早发型多见于早产儿，即出生时或出生后2天内发病[9]，临床主要表现有发热、呼吸窘迫、肺炎和败血症等，呼吸道症状为首发症状。晚发型多于出生后7天后至数周，多为足月儿，临床主要表现为脑膜炎。研究显示，新生儿李斯特菌病均能在母亲血液和胎盘检测到LM感染证据，且母婴感染LM菌株的血清型和基因检测显示有同源性，这也再次证明母婴传播是新生儿感染LM的最主要方式[10]。本次研究的8例新生儿李斯特菌病均为早发型，2例胎死宫内，3例早产儿；临床主要表现为发热、呼吸窘迫和血液感染；合并肺炎3例，化脓性脑膜炎2例，代谢性酸中毒2例；本研究的8例胎盘病理结果显示均有不同程度的炎性改变，对新生儿宫内感染提供了诊断依据[11]。本次研究的8例患儿，仅1例治愈，存活率仅12.5%，与国外文献报道[12]一致，主要有两方面原因：一是临床诊断不及时而增加了母婴垂直传播机会；二是与纳入研究的病例数过少有关。该存活患儿是因LM并未入血，根据药敏结果及时调整用药，经治疗2周后治愈出院。

3.3妊娠期李斯特菌病的治疗

早期诊断是对孕期李斯特菌病救治的关键，而合理使用抗生素对提高该病治愈率也至关重要，临床实验室标准化协会(CLSI)推荐首选抗菌药物是青霉素或氨苄西林；复方磺胺甲噁唑推荐用于对青霉素过敏的患者；由于氨基糖苷类药物和氨基青霉素药物具有协同作用，为此两者常联合用于李斯特菌病的治疗；LM对头孢菌素、磷霉素和呋西地酸具有天然耐药性[3]，应避免使用。在本次研究中，所有经验性选择药物大多数为头孢菌素类，未有效覆盖LM，提示临床医生对妊娠期发热且退热治疗无效、白细胞升高同时伴有胎动减少的患者，应考虑孕妇存在LM感染的可能，应经验性选择覆盖该菌的青霉素类药物治疗，随后再根据药敏结果及时调整用药。本次研究LM药敏结果显示，该菌对青霉素、氨苄西林、头孢唑林、利奈唑胺、万古霉素和复方新诺明敏感性均为100%，对苯唑西林、环丙沙星、四环素、红霉素和克林霉素的敏感性均为75%，与国内外相关报道相似[13-14]，应加强抗生素的合理使用，减少细菌耐药性。

3.4妊娠期李斯特菌病的预防

鉴于妊娠期李斯特菌病对母婴，尤其是对新生儿带来的严重危害，不仅要重视临床对该病的早期诊断和合理治疗，尤其是妇产科医生对该病的认识，更应加强对孕期李斯特菌病的预防。由于LM在自然环境中分布广泛，很容易进入人类食品生产环节，导致新鲜的和加工的家禽产品、肉、水果、生牛奶和熏制三文鱼等食品的污染。据文献报道，LM在肉及肉制品、凉拌菜和冷冻饮品中检出率较高[15]，而且LM在4℃环境下有一定的繁殖能力，使人类在摄取被其污染的食物时引起感染的可能性大大增加[3]。据报道，在西方发达国家曾发生过多起由LM引起的食源性疾病暴发事件[16]。在法国，通过加强食品安全监管，以及对孕妇饮食安全宣教，使妊娠期李斯特菌病在每10万出生活婴中的年发生率，从1984年的60例降到2011年的5例，明显下降[17]。本次研究中，有2例孕妇发病前分别有吃烧烤和火锅的饮食史，增加了LM感染机会。所以对妊娠期妇女加强食品安全宣教是非常有必要的，以提高孕妇本身对李斯特菌病的高度预防意识。