老年人需警惕药物性肝损伤
—— 专访复旦大学附属华山医院老年病科主任张玉

随着医药研发的蓬勃发展，临床药物种类繁多，而由于不少人存在用药不规范的问题，加上公众对药物安全性问题和药物性肝损伤的认知不足，使得药物性肝损伤的发病率有逐年升高趋势。老年人是药物性肝损伤易发人群，这是因为老年人肝脏代谢功能降低，肾脏清除能力下降，使得药物在肝内代谢速度减慢和停留时间延长，同时，老年人往往多病共存，服用药物较多，这在很大程度上增加了老年人发生药物性肝损伤的风险。近日，我刊专访了复旦大学附属华山医院老年病科主任张玉教授，请她为大家普及一些药物性肝损伤的相关知识，以提高大众对药物性肝损伤的认识和重视。

【专家简介】

张玉，复旦大学附属华山医院老年病科主任，学科带头人，国家老年疾病临床医学研究中心（华山）项目负责人，复旦大学医学院教授、全科医学系副主任、全科医学研究室主任。

现任中华医学会老年医学分会委员，中华医学会全科医学分会委员，中华医学会老年医学分会老年消化病学组委员，上海市医师协会老年医学医师分会副会长，中国医师协会全科医师分会常务委员，中国医师协会老年医学医师分会委员，中国老年学会老年医学委员会常务委员，华东老年医学中心联盟常务委员，中国老年医学中心联盟委员等。

长期从事老年医学临床工作，着重于老年消化系统疾病疑难重症的诊治、老年相关疾病及老化的研究。承担或参加多项国家自然科学基金、上海市科委课题、上海市卫生系统重要疾病联合攻关项目等课题。发表论文50余篇，其中SCI论文10余篇。参加编写国家级老年医学专家共识4项，参加编写著作和老年医学全国教材10余部。先后获得教育部科技进步二等奖、华夏医学科技奖二等奖、上海市教学成果奖二等奖、上海市医学科技奖三等奖、中国老年保健医学科技奖一等奖、上海市科技进步奖三等奖等。荣获上海市“仁心医者”杰出专科医师奖。

药物性肝损伤是最常见和最严重的药物不良反应之一

张主任介绍到，药物性肝损伤是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。在已上市的化学性或生物性药物中，有1100种以上的药物都具有潜在的肝毒性，会引起药物性肝损伤。据国外报道，引起药物性肝损伤的常见药物依次为非甾体类抗炎药、抗感染药物（含抗结核药物）、抗肿瘤药物、中枢神经系统用药、心血管系统用药、代谢性疾病用药、激素类药物、某些生物制剂、中药等。国内报道导致药物肝损伤的相关药物有传统中药（23%）、抗感染药（17.6%）、抗肿瘤药（15%）、激素类药（14%）、心血管药物（10%）、非甾体类抗炎药（8.7%）、免疫抑制剂（4.7%）、镇静和神经精神药物（2.6%）等。急性肝损伤是最常见的发病形式，约占报道病例数的90%以上，严重者会导致急性肝衰竭，甚至死亡。药物性肝损伤是最常见和最严重的药物不良反应之一。

急性肝病的老年患者需高度警惕药物性肝损伤

张主任谈到，据数据显示，欧美国家的药物性肝损伤占全部药物不良反应的6%～8%，占成人非病毒性肝炎发病率的30%～40%，25%的急性肝衰竭由药物引起，50%的肝功能异常与用药有关。美国一项长达32年的回顾性研究显示，药物性肝损伤是最主要的药物不良反应之一，其中肝毒性占32%、心血管事件占12%、室性心动过速占33%、血液系统风险占9%、神经毒性占2%、其他为12%。我国目前报道的药物性肝损伤发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性药物性肝损伤约占急性肝损伤住院比例的20%。据文献报道，全年龄段人群中，药物性肝损伤占所有肝病的比例为2%～5%，而老年人群达9%；全年龄段人群中，药物性肝损伤占急性肝病发病率的10%，而老年人群达38%。老年人群中药物性肝损伤所占肝病的比例高达20%，远高于中青年人群的10%。以急性肝病入院的老年患者中，40%为药物性肝损伤。因此，对于急性肝病的老年患者需高度警惕药物性肝损伤的可能。

老年人比中青年人更容易发生药物性肝损伤

与其他年龄段人群相比，老年人更容易发生药物性肝损伤。原因有以下几点：

1.由于老年人肝实质细胞数量减少、血流降低、蛋白质合成能力下降、肝药物代谢酶活性降低、酶亚群变异增加等因素，导致老年人肝脏代谢功能下降。

2.老年人的肾脏功能会随着增龄而下降，此外，老年人常伴有糖尿病肾病、高血压肾病，因此老年人肾脏清除能力减弱，影响了药物的排泄，通过肝脏、肾脏双通道代谢的药物，将加重肝脏代谢负担。

3.老年人的体内水分减少，脂肪含量相对增加，导致水溶性药物分布容积减少，脂溶性药物分布容积增加，使脂溶性高的药物在脂肪组织中蓄积增多，而老年患者常用的抗生素、心血管系统药物、抗肿瘤药物大多为脂溶性药物。

4.老年人常伴多种疾病，需联合用药，药物之间容易产生相互作用，从而增强或抑制代谢酶的活性，导致肝损伤。

5.老年人常患心、肝、肾等慢性疾病，机体代偿适应能力下降，对药物毒性的耐受性差，因此，老年人比中青年更容易发生药物性肝损伤。

老年人药物性肝损伤往往起病隐匿

张主任指出，老年人药物性肝损伤往往起病隐匿，大多无症状（61.4%），可表现为乏力、食欲减退、恶心呕吐（36.4%），黄疸（9.1%），低热（5.7%），皮肤瘙痒（4.5%）等。老年人药物性肝损伤潜伏期较长（3天～4个月），潜伏期大于30天者，老年组占24.2%，中青年组占8.3%。老年人药物性肝损伤往往在密切观察随访中发现，老年患者初发肝功能异常，应更多考虑是否为药物性肝损伤。

急性药物性肝损伤的临床表现通常无特异性。潜伏期差异很大，可短至1至数日、长达数月。多数患者可无明显症状，仅有血清谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶（GGT）等肝脏生化指标不同程度的升高。部分患者可有乏力、食欲减退、厌油腻、肝区胀痛及上腹不适等消化道症状。胆汁淤积明显者可有全身皮肤黄染、大便颜色变浅或瘙痒等。少数患者可有发热、皮疹、嗜酸性粒细胞增多、关节酸痛等过敏表现。慢性药物性肝损伤在临床上可表现为慢性肝炎、肝纤维化、代偿性和失代偿性肝硬化、自身免疫性肝病样药物性肝损伤、慢性肝内胆汁淤积等。

如果能够早期诊断、及时停药，急性药物性肝损伤大多预后良好，1～3个月内肝功能逐渐恢复正常。但是，一旦延误了诊断和治疗，死亡率可高达10%左右。急性药物性肝损伤患者大多预后良好。慢性药物性肝损伤的预后总体上好于组织学类型相似的非药物性慢性肝损伤。胆汁淤积型药物性肝损伤一般在停药3个月～3年恢复；少数患者病情迁延，最终可出现严重的胆管消失及胆汁淤积性肝硬化，预后不良。药物性急性肝衰竭或亚急性肝衰竭病死率高，必要时需做肝移植。

老年人需重视药物性肝损伤的预防

张主任强调说，由于老年人药物性肝损伤的临床症状不典型，起病隐匿，潜伏期长，一旦发生难以被及时识别，预后往往较中青年差，因此，一定要高度重视老年人药物性肝损伤的预防和监测。首先，要加强患者安全用药的健康宣教，特别要消除中药和保健品没有肝毒性的错误观念。在医生指导下，强调合理用药，仔细阅读药物说明书，保持对药物性肝损伤的高度警觉，严密监测药物不良反应，定期进行肝脏生化指标检测，一旦发现异常，及时停用可疑药物并给予相应的积极处理。