原发性进行性冻结步态1例及影像分析

原发性进行性冻结步态(primary progressive freezing gait, PPFG)最早由Achiron提出,是一种独立的疾病实体,在临床上具有独特的自然病程[1]。该病病人以始动踟躇或起步困难为首发表现,在发病初的3年里引起步态冻结,随后引发姿势不稳及跌倒,可伴有运动迟缓及肌强直,且对多巴胺能药物无反应[2]。现报道1例首诊帕金森综合征,考虑早期帕金森病(Parkinson’s disease, PD)的病人,经过随访诊断为PPFG,结合其诊疗过程及影像学资料复习相关文献。

1 临床资料

病人,女性,68岁,因“进行性起步转身困难3年2个月,频繁跌跤1年余”于2018年7月14日入院。病人自2015年5月无明显诱因下出现起步、转身困难,感觉脚“粘”在地上,需数秒后才能迈开脚,一旦起步,可正常行走,当通过狭窄空间、情绪紧张或接近目的地时症状可再次出现,自觉手脚精细动作较以前稍缓慢。病人2017年2月25日因“起步、转身困难1年9个月”入我院门诊就诊,当时无慌张步态、无跌倒,查体卧立位血压115/75 mmHg,神志清,嗅觉正常,言语流利,字迹清楚,书写稍缓慢,无小写征,双侧额纹、眼裂、鼻唇沟、口角对称,双侧瞳孔等大等圆,直径3 mm,眼球各方向运动正常,咽反射正常,四肢肌力5级,双上肢肌张力正常,双下肢肌张力仅在镜像运动时可查出稍高,腱反射对称活跃,双侧Hoffmann征(-),双侧Babinski征(-),全身深浅感觉对称,双侧指鼻试验、跟膝胫试验准确。病人起步、转身时双脚犹豫,需停顿数秒才能迈步行走,当时诊断为PD,考虑早期PD可能,予美多芭62.5 mg,3次/d,病人服药后自觉起步转身困难无好转,于2017年4月开始出现跌跤,均为向前跌倒,多次赴我院及外院就诊,曾口服美多芭、息宁、司来吉兰等药物,症状未见缓解,起步转身困难发生频率逐渐增加,跌跤次数增多,病人自觉手脚精细活动未进一步变慢,无明显肢体僵硬,无言语发音含糊,无进食饮水呛咳,无明显抑郁焦虑,夜间睡眠尚可,大小便正常。既往无高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中、脑炎病史,无吸烟、饮酒史,无农药、毒物、疫区疫水接触史。查体同2017年2月门诊检查。

影像学检查:2017年2月25日头颅磁共振示弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)、T1加权成像(T1 weighted imaging,T1WI)、T2加权成像(T2 weighted imaging,T2WI)、液体衰减反转恢复成像(Fluidattenuated inversion recovery,Flair)、动脉自旋标记成像(arterial spin labeling,ASL)未见异常,磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging,SWI)示两侧黑质燕尾征消失。2017年6月24日18F-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描(18F-FDG PET):双侧前额叶及右侧顶叶FDG代谢减低。2018年7月14日复查头颅磁共振示DWI、T1WI、T2WI、Flair、ASL未见异常,SWI示两侧黑质燕尾征消失。

实验室检查:血尿常规、生化、凝血常规、血糖、血脂、感染性标志物、肿瘤标志物、血清叶酸及维生素B12、自身抗体、铜蓝蛋白无明显异常。

病人入院后停用美多芭,予艾地苯醌片30 mg,3次/d,司来吉兰5 mg,2次/d口服,病人起步转身困难仍无缓解,伴有向前跌倒。修正诊断为PPFG,并持续随访病人。

2 讨论

冻结步态被描述为“尽管有走路意愿,但脚的前向运动呈短暂性、发作性停止或明显减少的状态”[3]。症状通常发生在起步、转身或通过狭窄的空间时,在明显的障碍物前或者即将到达目的地的时候也会出现。冻结步态是包含各种神经系统疾病的一个特殊症状,包括PD、进行性核上性麻痹(progressive superanuclear palsy, PSP)、多系统萎缩(multiple system atrophy,MSA)、皮质基底节综合征(corticobasal syndrome,CBS)、血管性PD和正常压力脑积水[4]。冻结步态经常发生于PD病人中,估计患病率为30%～60%[5]。冻结步态通常出现在PD的晚期阶段,但也可以在早期阶段出现[3]。

本例病人为老年女性,以冻结步态为首发症状,伴运动迟缓,双下肢肌张力在镜像运动时可查出稍高,根据国际运动障碍协会(movement disorder society,MDS)公布的PD诊断标准[6],病人初诊为帕金森综合征,考虑早期PD可能。

病人初诊行功能磁共振检查SWI示两侧黑质燕尾征消失,提示病人为早期PD可能。1999年,Damier等[7]通过尸检病理学发现了一种PD生物标志物,即黑质中的黑质小体。它是健康黑质中的多巴胺能细胞,钙拮抗蛋白D28K免疫组织染色阴性。黑质小体共有5组,其中黑质小体-1是其中最大的组,在PD病人中显示多达98%耗竭的多巴胺能细胞属于黑质小体-1。正常的黑质小体-1可以很容易地在高分辨率3T-SWI上显现出黑质背外侧的“燕尾”征,这种特征在PD病人中是消失的[8]。

病人于外院行18F-FDG PET检查显示双侧前额叶及右侧顶叶FDG代谢减低。18F-FDG PET成像因其显像可靠、准确,广泛应用于神经退行性疾病的诊断。Huang等[9]对15例诊断为早期PD的病人行18F-FDG PET显像发现,随着病情的进展,PD病人丘脑底核和内侧苍白球的葡萄糖代谢增加,背侧脑桥和初级皮质运动区葡萄糖代谢增加更明显。Matthews等[10]对17例健康对照和23例PD病人基于18F-FDGPET的葡萄糖代谢的PD相关模式分析后发现,PD病人小脑、脑桥、丘脑、旁中回和豆状核相对于全脑的葡萄糖代谢增高,枕叶和前额区葡萄糖代谢减退。Thobois等[11]通过18F-FDG PET研究脑葡萄糖代谢发现,PSP的特征是额叶、尾状核和中脑葡萄糖代谢减退,而MSA的特征是小脑、脑桥和壳核葡萄糖代谢减退；皮质基底节变性(corticobasal degeneration,CBD)的特征是一侧脑额顶叶、丘脑和纹状体代谢减退；PD的特征是壳核、感觉运动皮层和小脑葡萄糖代谢未出现减退。本例病人的18F-FDG PET检查结果显示脑葡萄糖代谢未出现PD相对典型的基底节区、脑干、小脑部位葡萄糖代谢增高的表现。

本例病人以进展性步态冻结为主要临床表现,冻结步态几乎为本例病人唯一起病症状,起病3年内出现跌倒,合并轻度运动迟缓、双下肢肌张力稍高等帕金森综合征症状及体征,治疗上对多巴胺能药物无反应,临床诊断需要考虑PPFG或进行性核上性麻痹进展性冻结步态型(PSP-PGF)可能。

根据2017年Lancet Neurol发表的PSP诊断新标准及MDS发表的PSP诊断标准, PSP-PGF是变异型PSP的一种[12-13]。该型早期仅表现为单纯步态冻结,部分病人出现构音障碍、轻度认知障碍,可累及书写能力,对左旋多巴无明显疗效。构音障碍及书写障碍是该病常见的伴随症状。结合本例病人的起病症状及临床进展,病人无构音障碍、认知障碍及书写障碍,合并轻度帕金森综合征表现,临床诊断考虑PPFG可能性大。

目前对于PPFG作为一个独立的疾病实体尚有争议,Factor等[14]对9例诊断为PPFG的病人进行6～16年的随访,发现有2例病人在病理学上被诊断为苍白球黑质丘脑下核变性和弥漫性路易体病,有4例病人在临床上演变为PSP和CBD,并由此提出PPFG不是一种独立的疾病,而是一种包含多种病因的综合征。Fasano等[15]以123I-FP-CIT SPECT评估黑质纹状体内多巴胺转运体功能对13例临床诊断为PPFG的病人进行平均时长3年的随访分析,初期SPECT异常的8例病人有4例修正诊断为PSP,1例修正诊断为PSP-PGF,而SPECT正常的5例病人中有2例修正诊断为CBS,1例修正诊断为原发性侧索硬化症,并由此认为PPFG是一种可由多种神经退行性疾病引起的临床综合征,建议将其归为帕金森叠加综合征。

3 结论

对于PPFG诊断的争议说明需要长期随访或尸检病理学才能准确诊断该病。本例病人的18F-FDG PET显示双侧前额叶及右侧顶叶代谢减低,功能磁共振SWI出现类似于PD的黑质“燕尾征”消失的影像改变,目前相关文献报道极少,缺乏大样本病例研究证据,其发生机制尚不清楚,还需要更多的临床病例及相应的影像学证据。