丙种球蛋白敏感型川崎病和耐药型川崎病冠状动脉病变对比研究

苟永英，李 刚，刘 东，曾如梦，刘 斌

西南医科大学第一附属医院 儿科(泸州 646000)

川崎病(kawasaki disease，KD)又名皮肤黏膜淋巴结综合征，是一种主要以全身中小血管炎为病变的急性发热性出疹性疾病，好发于5岁以下儿童[1]。目前该病的常规治疗是静脉注射丙种球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)联合使用阿司匹林，但有少部分患儿对IVIG治疗效果欠佳甚至无效，称为IVIG耐药型(无反应型或不敏感)KD[2]。冠状动脉病变(coronary artery lesions,CAL)是KD最常见且最严重的并发症，是影响KD患儿预后的主要因素。探究CAL的高危因素对于临床上防治KD患儿的CAL以及改善KD患儿的预后至关重要。既往研究[3-5]表明，KD患儿的CAL发生情况与对IVIG的敏感性有关，但关于IVIG耐药型KD患儿和IVIG敏感型KD患儿的CAL严重情况以及恢复情况的对比研究却很少报道。本研究回顾性收集KD住院患儿的临床资料，比较IVIG耐药型KD患儿和IVIG敏感型KD患儿CAL的发生率、严重程度以及恢复情况，以期为临床上KD患儿的CAL防治及随访管理提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2013年6月至2018年7月西南医科大学第一附属医院收治的KD住院患儿，根据以下标准，共纳入1 003例患儿进行本研究。纳入标准：1) KD住院患儿；2)年龄1月～13岁；3) KD急性期(即病程第1～11天)确诊[1-2]。排除标准：1)不能明确诊断为KD者；2)未使用IVIG治疗者；3)未行超声心动图检查者；4)临床资料不完善者。

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 查阅病史，采集KD患儿的年龄、性别、IVIG使用效果、急性期及恢复期超声心动图检查测量的冠状动脉内径、CAL累及部位。本研究中的超声心动图由接受统一学习培训的、经验丰富的心脏超声医师进行检查诊断。

1.2.2 诊断标准 1)KD诊断标准：根据王卫平第8版《儿科学》进行KD诊断；2)CAL诊断标准：根据我国2012《川崎病冠状动脉病变的临床处理建议》[6]进行CAL诊断、扩张程度分型以及严重程度分级；3)CAL恢复正常：指KD患儿冠状动脉内径恢复至正常的冠状动脉内径范围，且冠状动脉壁均恢复正常(无增厚、无异常回声)[6]；4)IVIG耐药型KD[1-2]：指IVIG治疗36 h后体温仍≥38 ℃或给药2～7 d后再次发热，并符合至少1项KD临床症状，且除外继发感染。

1.2.3 分组 根据患儿对IVIG是否敏感，分为IVIG敏感组和IVIG耐药组。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 一般情况

严格遵循纳入标准与排除标准后共收集1 003例KD患儿资料，其中，男666例，女337例，男女比例约为2∶1。 发病年龄为1月～13岁，其中≤1岁261例(26.0%)，1～岁472例(47.1%)，3～岁177例(17.6%)，>5岁93例(9.3%)。其中，≤5岁的患儿占全部病例的90.7%。IVIG耐药组男78例，女31例；IVIG敏感组男588例，女306例，差异无统计学意义(2=1.459,P=0.239)；IVIG耐药组患儿月龄为(31±24)月，IVIG敏感组为(29±24)月，两组差异无统计学意义(t=0.481，P=0.630)。

2.2 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL发生率比较

1 003例KD患儿中，298例合并CAL，发生率为29.7%。IVIG敏感组894例(89.1%)，256例合并CAL，发生率为28.6%；IVIG耐药组109例(10.9%)，42例合并CAL，发生率为38.5%，两组差异有统计学意义(2=4.557，P=0.023)(表1)。

表1 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL发生率比较[n(%)]

2.3 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL累及部位

两组患儿CAL均以左冠状动脉受累最常见，IVIG敏感组205例(80.0%)，耐药组34例(81.0%)；其次为右冠状动脉受累以及左右冠状动脉同时受累：IVIG敏感组分别为174例(68.0%)、123例(48.0%)，耐药组分别为28例(66.7%)、20例(47.6%)，两组差异无统计学意义(P>0.05)(表2)。

表2 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL累及部位比较 [n(%)]

2.4 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL严重程度比较

298例合并CAL的患儿中，263例(88.3%)为小型冠状动脉瘤，占全部KD患儿的26.2%；30例(10.1%)为中型冠状动脉瘤，占全部KD患儿的3.0%；5例(1.7%)为巨大冠状动脉瘤，占全部KD患儿的0.5%。IVIG敏感组256例合并CAL的患儿中，231例(90.2%)为小型冠状动脉瘤，21例(8.2%)为中型冠状动脉瘤，4例(1.6%)为巨大冠状动脉瘤；IVIG耐药组42例合并CAL的患儿中，32例(76.2%)为小型冠状动脉瘤，9例(21.4%)为中型冠状动脉瘤，1例(2.4%)为巨大冠状动脉瘤。两组差异有统计学意义(P=0.027)(表3)。

表3 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL严重程度比较[n(%)]

2.5 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL严重程度临床分级

IVIG敏感组患儿CAL严重程度临床分级Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别有638例(71.4%)、178例(19.9%)、74例(8.3%)、4例(0.4%)；耐药组Ⅰ级、Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级分别有67例(61.5%)、22例(20.2%)、19例(17.4%)、1例(0.9%)；两组均无Ⅴ级患儿。两组差异有统计学意义(P=0.014)(表4)。

表4 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL严重程度临床分级比较[n(%)]

2.6 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL恢复情况比较

298例并发CAL的KD患儿中，225例(75.5%)患儿CAL在3个月内恢复正常，其中，IVIG敏感组200例，占该组合并CAL患儿的78.1%；耐药组25例，占该组合并CAL患儿的59.5%，差异有统计学意义(P=0.009)。 291例(97.7%)患儿CAL在6个月内恢复正常，其中，IVIG敏感组251例，占该组合并CAL患儿的98.0%；IVIG耐药组40例，占95.2%，差异无统计学意义(P=0.265)。12例在急性期已经出现CAL的患儿，其冠状动脉扩张在病程1月后比急性期更严重，其中8例为IVIG敏感型KD患儿，占该组CAL患儿的3.1%；4例为IVIG耐药型 KD患儿，占该组CAL患儿的9.5%。此外，本研究中有患儿在病程1个月后才出现CAL(均为冠状动脉扩张)，IVIG敏感组25例，占该组全部患儿的2.8%；耐药组6例，占该组全部患儿的5.5%(表5)。

表5 IVIG敏感组与耐药组KD患儿CAL恢复情况比较

3 讨论

CAL是KD最常见且最严重的并发症，可引起冠状动脉狭窄、局部血栓形成，导致心肌缺血、梗死，甚至猝死，是影响KD患儿预后的主要因素，也是引起获得性心脏病的重要危险因素[7]。大剂量静脉注射IVIG(2 g/kg)联合阿司匹林是目前公认的KD治疗方法，可有效改善急性期症状，明显降低CAL的发生率[1-2,8]。但近年来，文献[2,6,8-10]报道，有部分KD患儿对IVIG耐药，发生率国内外报道基本一致，为10%～20%。既往研究[3-5,11]表明，IVIG耐药是导致KD患儿发生CAL的高危因素。本研究对IVIG耐药型KD患儿与敏感型患儿的CAL发生率、严重程度以及恢复情况的差异进行了对比研究。本研究中，对符合标准的1 003例KD住院患儿的临床资料进行分析研究，结果显示，CAL发生率为29.7%，比以往报道[6,10]高，可能与地区环境以及本研究将KD非急性期CAL也纳入统计有关。本研究发现，KD患儿CAL的发生情况与患儿对IVIG的敏感性有关。研究结果显示，IVIG耐药型KD患儿的CAL发生率(38.5%)明显高于IVIG敏感型KD患儿(28.6%)，差异有统计学意义(P<0.05)。夏琨等[4]对195例KD患儿的研究、王从军等[5]对163例KD患儿的研究以及王敏等[11]对233例KD患儿的研究均表明，IVIG耐药型KD患儿的CAL发生率分别为67.4%、48.1%、58.1%，比IVIG敏感型KD患儿更高。这些研究结果提示，IVIG耐药是KD患儿发生CAL的危险因素。本研究中，IVIG耐药型KD患儿的CAL发生率较低，分析原因可能与本研究中纳入病例数比既往更多、偏倚更小、研究结果可信度更高，以及两组患儿的年龄、性别构成不同有关。既往研究[12]发现，KD患儿CAL最常累及左冠状动脉，其次为右冠状动脉，但较少有研究对IVIG耐药患儿与IVIG敏感患儿的CAL累及部位进行对比分析。本研究中，发现IVIG耐药型KD患儿CAL累及部位与IVIG敏感型KD患儿CAL累及部位一致，均以左冠状动脉单独受累最为常见，其后依次为右冠状动脉和左、右冠状动脉同时受累，说明IVIG耐药与否对KD患儿的CAL累及部位无明显影响。

本研究还发现，在并发CAL的IVIG耐药型KD患儿中，中型冠状动脉瘤和巨大冠状动脉瘤所占比例(分别为21.4%、2.4%)均大于IVIG敏感组患儿(分别为8.2%、1.6%)，其CAL严重程度临床分级Ⅲ级及以上病例(占18.3%)也明显高于IVIG敏感组(8.7%)，两组差异有统计学意义(P<0.05)。一项关于879例KD患儿的研究[13]表明，不管是在亚急性期还是恢复期，IVIG耐药型患儿的冠状动脉Z值均大于IVIG敏感型患儿；另一项关于1 006例并发CAL的KD患儿的研究[14]发现，IVIG耐药型KD患儿的中型冠状动脉瘤及巨大冠状动脉瘤所占比例均大于IVIG敏感型患儿，后续的冠状动脉事件发生率也远大于IVIG敏感型患儿。这些研究结果说明，IVIG耐药型KD患儿的CAL严重程度比IVIG敏感型患儿更重，分析原因可能与IVIG耐药型KD患儿体内的致病因子不能被及时清除导致疾病对机体的损伤时间延长[15]，以及IVIG耐药本身对冠状动脉的损伤有关。

本研究中，对KD患儿进行了6个月的超声心动图随访，发现在42例合并CAL的IVIG耐药型患儿中，59.5%在随访3个月时CAL恢复正常，低于IVIG敏感型KD患儿(78.1%)，差异有统计学意义(P<0.05)，表明IVIG耐药型KD患儿的CAL恢复速度比IVIG敏感患儿更缓慢；在随访6个月时，CAL恢复正常的病例所占比例在两组患儿中差异无统计学意义(P>0.05)，说明IVIG耐药与否对KD患儿的CAL远期恢复无明显影响，但仍需要更多临床数据支持。此外，本研究中有12例CAL患儿(占合并CAL的KD患儿4.0%)冠状动脉扩张程度在病程1月后比急性期更严重(IVIG耐药组发生率为9.5%，IVIG敏感组为3.1%)，31例患儿(占纳入KD患儿3.1%)在病程1月后才出现CAL(IVIG耐药组发生率为5.5%，IVIG敏感组为2.8%)，说明CAL在急性期后仍会继续发展，即使急性期冠状动脉未发生损伤的患儿在恢复期也有发生CAL的可能。一项回顾性研究[16]发现，在277例急性期冠状动脉正常的KD患儿中，4%在随后的1～8周内出现冠状动脉扩张和冠状动脉瘤。由此可见，即使在急性期没有发生CAL的KD患儿，也应进行超声心动图随访。

综上所述，IVIG耐药是KD患儿并发CAL的危险因素；与IVIG敏感型KD患儿相比，IVIG耐药型KD患儿的CAL发生率更高、严重程度更重、恢复更缓慢。下一步可进行IVIG耐药型KD患儿CAL的防治等相关方面研究。