PiCCO在脓毒症液体复苏的应用进展

金光勇 梁栋诚 林乐清 王白永 郭 亮 王 斌 唐文学 张烛仙

脓毒症指机体对感染的反应失调，导致了危及生命的器官功能障碍，脓毒性休克是脓毒症的一种表现形式，其明显的循环和细胞代谢异常显著增加病死率[1,2]。脓毒症发生率高、临床救治困难、预后不佳，每年全球新增数百万脓毒症患者，其中1/4(或更多)的患者死亡[1]；尤其是脓毒症进展为脓毒性休克时其病死率高达30%～60%，脓毒性休克是重症监护室(intensive care unit，ICU)危重病患者死亡的主要原因[3,4]。脓毒性休克的典型病理生理学改变呈分布性休克，早期效果良好的液体复苏治疗对于稳定脓毒症所致的组织低灌注或脓毒性休克来说十分重要，既往液体复苏方案推崇早期目标导向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)，但较多高质量研究质疑EGDT对于改善脓毒症患者预后的作用[1,5～10]。

血流动力学监测对于了解患者外周血管阻力、评估患者容量状态与容量反应性、指导患者液体复苏、预测患者预后等方面均有较大临床价值。现有的血流动力学监测方法包括肺动脉漂浮导管、PiCCO、连续动脉波形监测技术、二氧化碳重呼吸法心排出量测定、重症超声等。肺动脉漂浮导管存在的一些并发症包括心律失常、导管打结、肺动脉破裂、肺栓塞等，上述并发症发生率不高但一旦发生其临床后果严重。近年重症超声的发展势头强劲，但在重症领域尚未普及，投入的人力物力均较大，在未来亦难以达到人人娴熟于超声技术。PiCCO技术在ICU已较为普及和成熟，获得全心舒张末期容积指数(global end-diastolic volume index，GEDI)、胸腔内血容量指数(intrathoracic blood volume index,ITBVI)的参数方便易行，且具有可重复性，目前PiCCO已经成为血流动力学监测的一种趋势。目前较多研究报道了PiCCO在参与评估脓毒症患者容量反应性、指导液体复苏的作用，故本文对此进行综述。

一、PiCCO概述

脉搏指示持续心排出量监测(pulse-indicated continuous cardiac output，PiCCO)是目前临床应用较为广泛的血流动力学监测方法之一。PiCCO技术综合了经肺温度稀释心排出量监测技术、脉波轮廓连续心排出量监测技术，可实时监测心排出量；另外，PiCCO监测可获得每搏输出量、每搏输出量变异度、脉压变异率，通过上述指标可判断患者容量反应性。胸腔内血容量(intrathoracic blood volume,ITBV)、全心舒张末期容积(global end-diastolic volume,GEDV)等容量指标可直观地用于指导液体管理；血管外肺水指数(extravascular lung water index，EVLWI)能较好地评价肺水肿严重程度及预后。PiCCO具有损伤较小、实时监测心排出量、无需胸片定位导管位置、操作简便、干扰因素少等优势，但是PiCCO禁用于穿刺部位存在严重烧伤、感染者，对于存在心内分流、主动脉瘤、主动脉狭窄、肺叶切除、体外循环等情况时数据测量有所偏差[11]。

二、通过PiCCO判断容量反应性

对于脓毒症患者，判断其容量状态与容量反应性是必不可少的。容量反应性反映扩容后的效果，即前负荷的储备，是前负荷与心功能的综合反映，扩容治疗后心排出量或每搏输出量较前增加10%～15%提示容量反应性良好[12]。在科研及临床工作中，判断容量反应性的指标包括心排出量、每搏输出量、心脏指数等，这些数据均可通过PiCCO获取。在一项前瞻性研究中纳入了32例严重脓毒症机械通气患者，该研究比较了被动抬腿试验(passive leg raising, PLR)、血管内容量扩张(30min内输注500ml 6%羟乙基淀粉)诱发的每搏输出量指数(SVI)变化，结果表明由PLR诱导的SVI变化可用于精确预测机械通气严重脓毒症患者的容量反应性[13]。另外，有研究正在寻找无创、简便的指标代替心排出量、每搏输出量等指标判断患者容量反应性。臧芝栋等[14]研究了呼气末二氧化碳分压在被动抬腿试验中的变化及其对感染性休克机械通气患者容量反应性的预测价值，研究纳入42例接受机械通气的脓毒性休克患者，分别在被动抬腿试验、容量负荷试验后采用PiCCO监测患者血流动力学并监测呼气末二氧化碳分压，结果表明被动抬腿试验后呼气末二氧化碳分压的变化预测容量反应性的ROC曲线下面积为0.900±0.056(95%CI: 0.775～1.000)，以5%为临界值时敏感度为88.0%、特异性为88.2%，研究后得出结论被动抬腿试验后呼气末二氧化碳分压的变化可以预测感染性休克机械通气患者的容量反应性。

三、PiCCO指导脓毒症液体复苏

早期效果良好的液体复苏治疗对于稳定脓毒症所致的组织低灌注或脓毒性休克来说十分重要[1]。早在21世纪初，Rivers等[5]认为6h内对脓毒症和脓毒性休克患者完成早期目标导向治疗(early goal-directed therapy，EGDT)，其28天病死率可降低15.9%。国内亦有多中心前瞻性随机对照试验[6]支持EGDT对于改善脓毒症患者预后的作用。该研究纳入浙江省8家ICU脓毒症患者共314例，EGDT 组28天生存率(75.2%)较对照组(57.5%)增高17.7%(P=0.001)。因此，2004年国外共11个医学相关的学会参考了大量循证医学证据，随后在《危重病医学杂志》(Critical Care Medicine，CCM)、《重症监护医学杂志》(Intensive Care Medicine，ICM)联合发布了《拯救脓毒症运动：严重脓毒症/脓毒性休克管理指南》。2006年，中华医学会重症医学分会也发布了国内脓毒症指南，即《成人严重感染和感染性休克血流动力学监测与支持指南(2006)》，且随后多版国内外脓毒症指南均推荐EGDT治疗脓毒症、脓毒性休克患者[15～18]。

然而，近年较多高质量研究质疑EGDT对于改善脓毒症或脓毒性休克患者预后的作用[7～10]。2014年《新英格兰医学杂志》发表了ProCESS研究，其中纳入了1341例由美国31个急诊医学中心诊断的脓毒性休克患者，结果提示经典的EGDT方案无法改善90天病死率、1年病死率、对器官功能支持的需求[7]。同年，《新英格兰医学杂志》发表了另一项多中心研究，即ARISE研究，该研究由51个临床研究中心参与，纳入的1600例脓毒性休克患者被随机分配到常规治疗组或者EGDT组，两组患者在90天病死率、院内病死率、住院时间等方面的差异无统计学意义[8]。另外，英国56家医院参与了一项随机对照研究，1260 例脓毒性休克患者被随机分配到EGDT组或常规治疗组，研究结论支持ARISE研究，EGDT方案无法改善脓毒性休克患者的预后[9]。EGDT方案对于改善脓毒症或脓毒性休克患者存活情况的作用受到质疑，国内学者对相关临床研究进行了Meta分析，结果提示EGDT方案无法降低患者病死率[10]。在Rivers等[5]的研究中，中心静脉压(central venous pressure，CVP)是评价患者前负荷的指标，然而有研究表明，CVP无法反映心脏的前负荷，它与心室的充盈度没有必然的关联，目前研究认为CVP预测容量的临床价值存在争议[19,20]。然而，全心舒张末期容积指数(GEDVI)、胸腔内血容量指数(ITBVI)等容量指标指导患者容量管理方面具有优势。GEDI正常参考范围为680～800ml/m2，用于容量的判断不受呼吸、心脏功能的影响，研究表明GEDI能全面精确指导全身麻醉患者及脓毒性休克患者容量管理，避免盲目复苏，减短机械通气持续时间及住ICU时间[21]。亦有研究发现，GEDI是评价容量反应性的良好指标，更能正确地预测患者容量反应性，认为GEDI可能是预测重症患者容量状态的理想指标[22～24]。同理，ITBVI作为另一容量指标较CVP可能更能反映脓毒症或脓毒性休克患者的容量状态。

较多文献报道了PiCCO指导脓毒症、脓毒性休克患者液体复苏的临床效果。Ma等[25]者对老年脓毒性休克患者进行了PiCCO监测并比较研究了GEDI指导的液体复苏与CVP指导的液体复苏(即常规EGDT)的临床差异，结果表明用GEDI 指导老年脓毒性休克患者液体复苏输注相对更少的液体即可达到更好的氧合，并能减少心力衰竭发生，缩短机械通气时间和ICU住院时间，但两者28天病死率差异无统计学意义。同时，也有学者研究了以ITBVI指导脓毒性休克患者液体复苏的临床效果：研究共纳入105例脓毒性休克患者并被随机分组，试验组进行PiCCO监测并以ITBVI指导液体复苏(对照组以CVP指导液体复苏)，结果提示PiCCO可减轻脓毒性休克的病情严重程度，提供更为精确的液体复苏，缩短机械通气时间、ICU住院时间[26]。另外，亦有学者报道了以GEDI 联合ITBVI指导脓毒性休克患者液体复苏的研究[27]：一项50例脓毒性休克患者的随机对照研究中，试验组进行PiCCO监测并以ITBVI、GEDI联合指导脓毒性休克患者液体复苏对照组进行常规EGDT，结果表明ITBVI、GEDI联合指导的液体复苏可获得更高的6h EGDT合格率且6h血乳酸较对照组下降。值得一提的是，一项纳入20个RCT的Meta分析显示与传统CVP监测技术比较，采用 PiCCO 监测技术指导脓毒性休克治疗可显著缩短患者的ICU住院时间[28]。

同时，目前PiCCO指导脓毒症、脓毒性休克患者液体复苏对其预后的影响亦在许多机构被研究。何峻等[29]将76例脓毒性休克患者进行随机分组，试验组根据PiCCO监测数据指导液体复苏，而对照组以CVP指导液体复苏，结果表明试验组病死率(31.58%)较对照组病死率(55.26%)低，提示PiCCO监测指导的液体复苏可改善脓毒性休克患者预后。另有一项Meta分析认为PiCCO 监测技术指导液体复苏可降低脓毒性休克患者的ICU病死率、28天病死率，但是该文献作者强调受纳入研究的数量、质量限制其研究结论仍需开展更多高质量研究予以验证[28]。值得一提的是，另一项样本量较大的研究认为PiCCO监测可能无法改善脓毒性休克患者的预后350例脓毒性休克和(或)ARDS患者被纳入随机分为PiCCO组或CVP组(仅脓毒性休克者166例，脓毒性休克并ARDS者共108例)，PiCCO组以ITBVI判断容量状态而CVP组以CVP判断容量状态，结果表明基于PiCCO的液体管理无法改善患者28天病死率，且两组患者在14天病死率、ICU住院时间、无血管加压药物日数、无机械通气天数几方面比较，差异均无统计学意义。该研究发布后引起了较多讨论与质疑，如研究对象实际包括了脓毒性休克、ARDS、脓毒性休克并ARDS 3类人群，未采取动态指标而采用静态指标(ITBVI、CVP)指导液体复苏，选用羟乙基淀粉进行液体复苏等，改善试验方案进一步研究PiCCO监测对于脓毒性休克患者预后的作用是必要的。总之，PiCCO指导脓毒症、脓毒性休克患者液体复苏对其预后影响的意见尚不统一。

四、PiCCO在心功能不全并脓毒性休克液体复苏的应用

对于收住ICU的脓毒症、脓毒性休克患者，其中相当一部分患者年龄偏大或者既往可能罹患冠心病等心脏疾病，预示着心脏储备功能不高。另外脓毒症、脓毒性休克亦可导致心肌功能抑制。一方面，心功能不全患者往往存在心脏负荷增重，或前负荷或后负荷，其液体管理显得尤为重要。另一方面，脓毒性休克属分布性休克，液体复苏是其重要的治疗内容之一。故认为心功能不全并脓毒性休克患者的液体复苏是目前临床上的棘手问题之一。对于脓毒症/脓毒性休克与心功能的关系，已有的研究较多关注于脓毒性休克或严重感染(脓毒症)所致心肌抑制、心功能受损的机制，国内有少量关于脓毒性休克并心功能不全患者液体复苏的临床研究。黄河等的研究纳入53例脓毒性休克合并心功能不全患者，其中试验组28例接受PiCCO监测并以GEDI指导容量管理，对照组以CVP指导液体复苏，结果显示PiCCO指导液体复苏可缩短脓毒性休克并心功能不全患者的机械通气时间、ICU住院时间，但两组住院病死率差异无统计学意义。另外，有文献报道了GEDI在COPD并脓毒性休克患者中的应用价值，认为病程长的COPD患者往往合并右心功能不全，CVP很难真实反映患者的容量状态；於江泉等将71例COPD并脓毒性休克患者进行随机分组，试验组以GEDI指导液体复苏而对照组以CVP指导液体复苏，结果表明GEDI指导液体复苏有利于降低血乳酸水平，缩短机械通气时间、ICU住院时间，但无法改善ICU病死率。遗憾的是，目前国内外未见脓毒症/脓毒性休克发生于心功能不全的相关研究报道，尤其是目前缺少心功能不全并脓毒性休克患者液体复苏策略方面的研究。

五、展 望

脓毒症发生率、病死率高，其临床常见但救治困难，液体复苏是其治疗重点。对于脓毒症患者，血流动力学监测在评估病情、指导治疗方面发挥重要作用。PiCCO是目前临床应用广泛的血流动力学监测方法之一，通过PiCCO技术获得心排出量数据较为便捷，其在参与脓毒症液体复苏的过程中有助于判断容量反应性。PiCCO指导脓毒症患者液体复苏在缩短机械通气时间、ICU住院时间等方面表现出优势，但PiCCO对脓毒症患者预后的影响尚无统一意见，进行多中心大样本的高质量临床研究可能得出有意义的结论。对于同时存在心功能不全、脓毒性休克的患者，液体复苏是其临床难点，PiCCO指导液体复苏可缩短脓毒性休克并心功能不全患者的机械通气时间、ICU住院时间，但目前认为无法改善预后，脓毒性休克并心功能不全患者的液体复苏仍是目前临床难点之一。