垂体后叶素治疗咯血致低钠血症的药学监护

王玉，叶晓芬，柳杰

(1.江苏省常州市第二人民医院药剂科，常州 213000；2.复旦大学附属中山医院药剂科，上海 200032；3.大连医科大学附属第一医院药剂科，大连 116011)

垂体后叶素是由动物脑腺垂体中提取的水溶性成分，含催产素和加压素(抗利尿激素)。其中加压素有升压和抗利尿作用，能直接收缩小动脉及毛细血管(尤其对内脏血管)，可降低门静脉压和肺循环压力，有利于血管破裂处血栓形成而止血。除上述作用外，也有垂体后叶素可能因含有抗利尿激素成分而引起低钠血症的报道[1]。本例患者为支气管扩张伴咯血，治疗过程中发生低钠血症，下面就低钠血症发生的原因进行探讨分析，为临床药师开展相关的药学监护提供参考。

1 病例概况

患者，男，74岁，体质量55 kg。因反复咳嗽、咯血、咯脓痰10余年，咯血再发4 d于2016年9月14日入院。10余年来反复咳嗽、咯脓痰，带臭味，伴喘息，反复咯血，血量不等，间断痰中带血丝到大量咯血，多次在外院治疗，并行两次支气管动脉栓塞术。4 d前无明显诱因再次出现咳嗽、咳痰伴咯血，咯血症状逐渐加重，每天多达200 mL，为进一步治疗收入院。入院体格检查： 体温 37.6 ℃，脉搏90次·min-1，呼吸18次·min-1，血压140/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。口唇无发绀，呼吸运动正常，双肺呼吸音粗，右肺可闻及湿性啰音。胸部CT示：右肺中叶、左肺下叶支气管扩张呈柱状、囊状影，管壁增厚。临床诊断：支气管扩张伴咯血。治疗过程：入院第1天，患者喘息伴咯血，咯血量约400 mL。血常规：白细胞15.13×109·L-1，中性粒细胞百分率84.70%；血电解质：钠128 mmol·L-1，钾4.04 mmol·L-1。予注射用血凝酶2 U，每天2次，静脉注射；卡络磺钠氯化钠注射液80 mg，每天1次，静脉滴注；云南白药胶囊1 g 每天3次，口服，止血；美洛西林/舒巴坦钠3.75 g，每天2次，静脉滴注。入院第2天，患者喘息伴咯血，咯血量同前无减少，喘息较前无缓解，加用多索茶碱葡萄糖注射液、盐酸丙卡特罗片平喘。药师与医师探讨，患者无垂体后叶素用药禁忌，建议使用。医师采纳意见，停用注射用血凝酶、云南白药胶囊，继续给予卡络磺钠氯化钠注射液80 mg，每天1次，静脉滴注，联合垂体后叶素6 U·h-1微量泵24 h持续泵入止血，美洛西林/舒巴坦钠抗感染。垂体后叶素泵入2 h后患者出现面色苍白、头晕、腹痛、头痛伴大汗，血压180/100 mmHg，考虑可能垂体后叶素不良反应，予硝酸异山梨酯注射液微量泵泵入，治疗后好转。入院第3天，患者喘息症状缓解，12 h咯血量约170 mL。血压120/80 mmHg。血电解质：钠125 mmol·L-1，钾3.78 mmol·L-1，血钠较前降低。入院第5天，咯血量70 mL。血压130/77 mmHg。血电解质：钠121 mmol·L-1，钾3.79 mmol·L-1。入院第7天，咯血量约7 mL，腹痛、腹胀、头痛较前加重。血压150/70 mmHg，血电解质：钠118 mmol·L-1，钾3.61 mmol·L-1。药师认为患者咯血症状好转，建议调整垂体后叶素剂量为3 U·h-1并提醒医师应给予补钠治疗：10%氯化钠注射液60 mL配制成的3.3%高渗溶液250 mL，注意补钠速度，医师采纳。入院第8天，患者咯血继续好转，腹痛、头痛较前好转。补钠后，血钠121 mmol·L-1，稍有升高。入院第9天，患者无咯血、无血痰，停用垂体后叶素。继续补钠，血钠135 mmol·L-1，病情基本稳定。

2 主要治疗过程与药学监护

2.1垂体后叶素导致低钠血症的发生 入院第2天，患者喘息伴咯血，加用多索茶碱葡萄糖注射液、盐酸丙卡特罗片平喘，卡络磺钠氯化钠注射液联合垂体后叶素止血治疗，2 h后发生面色苍白、头晕、腹痛、头痛，同时用药期间血钠逐渐降低。主要考虑垂体后叶素不良反应。合并药物中盐酸丙卡特罗片说明书中指出少见头痛、眩晕，未发现有血电解质紊乱；未有报道多索茶碱在正常剂量下发生上述反应的情况[2]；卡络磺钠氯化钠注射液及美洛西林舒巴坦钠均未有报道发生血电解质紊乱[3]，故排除同期合并药物引起上述症状。而垂体后叶素说明书中提到可能出现面色苍白、出汗、腹痛等症状，且垂体后叶素成分中含有加压素和催产素，通过查找国外血管加压素的说明书，发现其不良反应项标注低钠血症[4]。有文献报道也进一步说明了垂体后叶素在达到止血效果的同时伴随抗利尿激素所致的低钠血症等不良反应的出现[5-6]。

2.2患者出现低钠血症的原因分析 本例患者因支气管扩张伴咯血入院治疗，垂体后叶素泵入后发生血钠持续降低。分析发生上述症状的机制可能为：电解质紊乱通常发生在使用垂体后叶素2～5 d，其发生机制是由于垂体后叶素的有效成分为抗利尿激素─Arginine Vasopressin(AVP)，人体内源性AVP主要在肾脏肾单位的分散区域，与集合管上皮内和髓质内的V2受体结合，通过以下2种途径发挥抗利尿作用：通过cAMP(环磷酸腺苷)途径，增加肾皮质和肾髓质外层集合管腔细胞膜对水的通透性，促进高渗尿形成；增加氯化钠在髓质，而不是在肾皮质及髓袢升支粗段中的转运率，从而发挥抗利尿的生理作用。另外，患者肺部疾患时，位于胸腔内容量感受器的信号传导障碍，对各种刺激所致的抗利尿激素抑制或分泌有异常反应，静滴垂体后叶素时，促发了易位抗利尿激素分泌症，增加了尿钠的排出，使血钠更低[7]。有研究比较了小剂量与大剂量垂体后叶素治疗大咯血的不良反应比较，垂体后叶素静注5 U后，4～6 U·h-1持续静滴不良反应发生率高于垂体后叶素2 U，静脉滴注8～12 h，每天1次[8]。本例患者诊断为支气管扩张伴咯血，支气管扩张症是支气管树的病理性、永久性扩张，导致反复发生化脓性感染的气道慢性炎症，影响肺功能，并随病情进展逐渐加重，并给予垂体后叶素6 U·h-1泵入治疗咯血症状，故促进了持续性低钠血症的发生。

2.3低钠血症发生的不良后果及处理措施 患者入院时查电解质：血钠128 mmol·L-1，低于正常范围，无恶心、腹痛、腹泻症状。因咯血症状给予垂体后叶素6 d后血钠持续降低至118 mmol·L-1，调整垂体后叶素的泵入速度，并予10%氯化钠注射液补钠治疗。低钠血症不仅可导致住院时间延长、重症监护室入住率增加、神经系统损伤、心智功能减退、脑水肿、步态障碍以及跌倒、骨质疏松和骨折发生增加。还有研究表明，低钠血症的存在可以增加原发疾病的严重程度以及患者病死率。而死亡风险的增加，不仅仅表现在住院期间，也反映在出院后的1～5年内[9]。有病例报道因垂体后叶素静脉滴注致低钠血症后因纠正速度过快而发生髓鞘溶解[10-11]；在严重低钠血症时急剧补钠易使血浆渗透压迅速升高，引起脑组织脱水和血脑屏障破坏，这时有害物质易通过血脑屏障引起严重的不良反应[12]。根据有无临床症状分类：任何程度的血钠降低伴中度低钠血症症状定义为中度症状低钠血症，其症状包括：恶心不伴呕吐、意识模糊，头痛。出现中度症状低钠血症时，应给予有限的高渗盐水、等渗盐水、口服钠盐、限水或普坦类药物治疗[13]。如果可能，终止引起低钠血症的所有治疗，并且立即输注3%氯化钠注射液150 mL，20 min以上；目标为每24 h血钠升高5 mmol·L-1，限制第1个24 h血钠升高<10 mmol·L-1，之后限制每日血钠<8 mmol·L-1，直至血钠升至130 mmol·L-1；如果血钠上升而症状无改善，应寻找其他原因[14]。综上所述，限制液体摄入量，注意补钠速度以及停用引起低钠血症的可能药物是中重度低钠血症的处理选择[15]，一般主张补钠速度不宜过快，在3～5 d内纠正低钠状态较好[16]。

2.4患者头痛、腹痛、伴大汗产生的原因 患者入院第2天，予垂体后叶素微量泵泵入后，首先发生面色苍白、头晕、胸闷气短、腹痛伴大汗症状。垂体后叶素的说明书中指出：其不良反应有血压升高、胸闷、多汗、恶心、腹痛、面色苍白等。可能的发生机制为：垂体后叶素收缩内脏血管引起腹痛，同时使胃肠道平滑肌收缩，肠蠕动增快引起腹泻；加压素有收缩血管，升高血压的作用，使血压水平不稳定。

3 讨论

通过本例的分析，了解到垂体后叶素与低钠血症的发生相关。临床药师在垂体后叶素治疗大咯血时，不仅关注患者的治疗效果，同时监护用药过程中患者可能出现的不良反应及电解质水平等。治疗过程中，根据循证医学或药学证据客观评价药物的不良反应，及时给予处理措施，避免因药物引起的不良后果，保证患者的用药安全。