吉非替尼致神经性耳聋1例

俞燕华

(浙江省宁波市鄞州区第二医院临床药学室，宁波 315100)

1 病例介绍

患者，男，67岁。于2017年6月6日因无明显诱因下出现咳嗽咯痰，声音嘶哑，恶心呕吐数次入院，经胸部增强CT平扫检查，右下肺见团片状高密度影，肺窗下范围约26 mm×45 mm，右侧胸腔见少许液性密度影，两肺另见多发大小不等小结节影及斑片影，纵隔结构清楚，内见淋巴结影，诊断为右下肺癌，伴肺内弥漫性转移，肿瘤标志物系列：癌胚抗原33 ng·mL-1，循环血基因检测示EGFR突变阳性，2017年6月15日开始使用吉非替尼片(阿斯利康制药股份有限公司，规格：0.25 g，批号：1705181)0.25 g，1天1次，口服，出院后继续服用。2018年3月25日，患者主诉3个月前听力有所下降就诊本院。门诊拟肺肿瘤收入院，请耳鼻咽喉科会诊，查体：双耳畅，鼓膜完整，电测听力：双耳重度感音神经性耳聋，感音神经性耳聋时间较长，本科暂无特殊处理，告知患者及其家属若患者改善听力意愿强烈，可尝试佩戴助听器。头颅MRI：老年脑改变，轻度脑白质变性，未见颅内转移。

2 讨论

肺癌是发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。肺癌发病率和死亡率均位居我国恶性肿瘤发病谱和死亡谱的首位[1]。其中占所有肺癌患者80%～85%的病理类型为非小细胞肺癌(non-small-cell carcinoma，NSCLC)，绝大多数患者由于初诊时就已处于癌症晚期，失去手术的指征，内科治疗成为该类患者首选方式[2]。酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor，TKI)作为最先成功开发成为靶向治疗的抗肿瘤药物之一，在过去10年中，显著改善了肺癌患者的生存，改变了肺癌的标准治疗模式[3]。吉非替尼是一种口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂。对表皮生长因子受体酪氨酸激酶的抑制可阻碍肿瘤的生长、转移和血管生成，并增加肿瘤细胞的凋亡。作为第一代表皮生长因子受体拮抗剂，吉非替尼可阻断与癌细胞增殖和生存的信号通路，多个临床试验已证实了吉非替尼对表皮生长因子受体突变型非小细胞肺癌的疗效[4]。自吉非替尼于2004年在我国上市以来，其不良反应的病例报道也日趋增多[5]。最常见的不良反应为腹泻和皮肤反应，通常是可逆性的，严重不良反应包括急性肺损伤、间质性肺炎、急性肾衰竭、严重腹泻、急性心肌梗死等[6]。刘奕芳等[7]报道致皮肤过敏1例，黄捷晖等[8]报道吉非替尼致间质性肺炎1例，张晋萍等[9]报道吉非替尼致红细胞下降1例，姜军等[10]报道吉非替尼致毛发变黑1例，检索万方数据和中国知网未发现关于使用吉非替尼致神经性耳聋的报道。本例患者无耳聋耳鸣史、无颅内病变。患者使用吉非替尼6个月后出现听力减退，于3个月前就诊我院，并给予甲磺酸倍他司汀片对症治疗，症状无明显改善，该患者在使用吉非替尼期间同时加服枸橼酸莫沙必利片减轻吉非替尼引起的胃肠道反应，故考虑使用吉非替尼和莫沙必利相互作用引起的药物不良反应。根据2005年原国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心发布的ADR关联性评价结果，本例患者无耳聋耳鸣史，在使用吉非替尼和莫沙必利2个月后出现听力减退现象，本身的疾病无法解释，吉非替尼口服生物利用度为55%～60%，与人体血浆蛋白结合率为96%，半衰期(t1/2)为3～7 h，主要通过CYP3A4和CYP2D6代谢，较少有CYP3A5代谢[11]。在健康志愿者中吉非替尼与利福平(一种强CYP3A4诱导剂)同时给药，吉非替尼的平均血药浓度时间曲线下面积(AUC)降低83%，吉非替尼与伊曲康唑(一种CYP3A4抑制剂)合用，吉非替尼的平均AUC升高80%[12]。莫沙必利主要也是通过CYP3A4代谢，吉非替尼与莫沙必利之间可能存在代谢上的相互作用，使吉非替尼血药浓度增加。在临床肿瘤治疗中使用抗肿瘤化疗药物引起的神经毒性是临床常见的药物剂量限制性不良反应，它几乎存在于所有的化疗药物治疗过程当中[13]。吉非替尼血药浓度的升高从而可能增强了的神经毒性，使听觉感受器受损，此例不良反应时间顺序合理，疾病本身无法解释，故初步认定因果评价为“可能”。吉非替尼的不良反应多数都很轻微，停药后即可逆转或经对症处理后容易缓解，长期口服耐受性良好[14]。用药前告知患者可能发生的不良反应，特别是出现呼吸困难、咳嗽、发热等可能发生严重的间质性肺病时要及时就医。化疗药物的神经毒性并不是由单一机制引起的，往往是药物、细胞内环境和遗传等因素共同作用的结果，出现听力减退时应及时就医，更换药品[15]。本例患者3个月前就已经出现听力减退，未引起重视，导致重度神经性耳聋，无法逆转。使用吉非替尼时尽量避免与同是通过CYP3A4代谢的药物联合使用，减少可能引起的相互作用，降低不良反应发生的风险。