非毒性结节性甲状腺肿的诊疗进展

熊晓慧，黄汉伟

(1.广东医科大学研究生学院，广东 湛江 524000； 2.广东医科大学附属中山医院 中山市陈星海医院内分泌科，广东 中山 528415)

近年来，甲状腺疾病患病率不断上升，其中非毒性结节性甲状腺肿的患病率最高[1]。非毒性结节性甲状腺肿是多种因素导致的甲状腺激素分泌受损。随着年龄的增长，由于甲状腺细胞之间的天然异质性，其生长能力、敏感性和对各种刺激因子反应不同而出现结节性增生，导致单个或多个结节性甲状腺肿。结节的大小和位置决定其临床症状的轻重，尤其是结节直径超过3 cm和靠近气管的位置[1]。5%～10%的增生表现为去分化突变，最终形成恶性结节，以乳头状甲状腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最多见，一般预后较好，但部分髓样癌、未分化癌具有侵袭性，致死率高[2]。现就非毒性结节性甲状腺肿的诊断及治疗进展予以综述。

1 非毒性结节性甲状腺肿的诊断

大多数非毒性结节性甲状腺肿患者无症状，少部分可出现喉部肿块、吞咽困难、呼吸困难、声音嘶哑、疼痛(由结节急剧增大引起的疼痛，如结节内出血)[3]。甲状腺的体检应包括甲状腺肿块和颈部淋巴结的触诊，当发现甲状腺内存在质地较硬、位置固定或迅速增长的结节时需要立即临床评估。对所有甲状腺结节患者进行初步评估时，应检测甲状腺激素水平，区分毒性与非毒性甲状腺结节，并进行放射性核素扫描检查，评估甲状腺内结节的功能，最后确定结节良恶性指导下一步治疗[4]。

1.1放射性核素甲状腺显像 临床上利用甲状腺细胞对碘的摄取功能，将放射性示踪剂通过注射或口服引入体内，使患者成为发射源，进行甲状腺闪烁扫描检测，从而捕获这些发射并将其转换成光子、数字、分子信息，显示活性甲状腺组织的分布。由于放射性核素在甲状腺细胞中的聚集不同，从而提供功能图像是唯一可以评估甲状腺区域功能的技术[5]。根据放射性核素摄取的不同，结节可分为功能亢进(“热”结节)、无功能(“冷”结节)、功能低下(“凉”结节)，“热”结节几乎无恶性风险，而“冷”结节或“凉”结节的恶性风险为3%～15%，非毒性结节性甲状腺肿主要为“冷”结节或“凉”结节，故需与恶性结节鉴别[6]。对细胞学诊断“滤泡性肿瘤可疑”患者，建议行甲状腺闪烁扫描，如血清促甲状腺激素处于正常范围且未见自主功能性结节，应考虑手术。临床常用示踪剂有99Tcm、131I和123I，99Tcm的优点是可用性高、γ光子能量低、半衰期相对较短(约6 h)，可在较短采集时间内显示更精确的图像，并且吸收剂量远低于诊断性131I的活性。与99Tcm相比，甲状腺组织中131I和123I的集聚具有更高的特异性和持久性，便于仔细评估甲状腺组织的碘动力学，提供更清晰的甲状腺组织与周围组织界限，而99Tcm作为示踪剂可能会出现3%～8%假阳性摄取，但131I和123I可用性低、成本高，并不是所有医疗机构均可使用[7]。

1.2多普勒超声检查 常规甲状腺超声检查(结合彩色多普勒血管分析)对非毒性结节性甲状腺肿的筛查、诊断、良恶性鉴别、治疗后监测发挥重要的作用，具有操作简便、分辨率高、经济实惠、无创及无电离辐射等优势[8]。超声评估可提供的有价值信息，如结节位置、大小(长度、宽度、深度3个径线)、形态(是否纵横比>1)，内部结构(回声及包膜情况，实性、囊实性、囊性或海绵状)、边缘、钙化类型以及血流情况。若结节具有微小钙化、形态不规则、呈低回声、纵横比>1、血流信号丰富等特征高度提示甲状腺癌[9]。这些特征特异性较高，但敏感性较低，单个可疑特征并不能区分结节的良恶性，同时具备至少2个以上特征才高度提示恶性结节，值得注意的是，结节数量和大小并不能作为判断结节性质的依据。超声甲状腺影像报告和数据系统(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)逐渐被接受并广泛采用。2016年美国临床内分泌医师学会指南将TI-RADS分为TI-RADS1(阴性，无恶性可能)、TI-RADS2(良性病变，无恶性可能)、TI-RADS3(无可疑超声表现，恶性率1.7%)、TI-RADS4[可分为TI-RADS4a(1个可疑超声表现，恶性率3.3%)、TI-RADS4b(2个可疑超声表现，恶性率44.4%)、TI-RADS4c(3或4个可疑超声表现，恶性率72.4%)]、TI-RADS5 (5个可疑超声表现，恶性率87.5%以上)和TI-RADS6(病理学检查确定为恶性)6类，指南建议对TI-RADS3以上分类行细胞病理学诊断[10-11]。超声检查还可测量甲状腺体积，特别是经左旋甲状腺素、放射性碘、微创消融治疗后。但超声无法评估部分迁移至上纵隔的结节，且超声检查的准确性有赖于超声医师的诊断能力，因此会存在诊断偏差。

1.3细胞病理学诊断 甲状腺细针穿刺细胞学诊断(fine needle aspiration cytodiagnosis，FNAC)是非毒性结节性甲状腺肿术前诊断最可靠的依据，由穿刺针获取病变组织进行细胞病理学分析，达到区分良、恶性结节的目的，灵敏度为65%～98%，特异度可达72%～99%，超声引导下甲状腺FNAC较单纯触诊引导FNAC更准确，可避免50%的患者进行不必要的手术治疗[12]。指南推荐FNAC用于以下情况：①高风险甲状腺病变≥10 mm；②中等风险甲状腺病变>20 mm；③甲状腺病变>20 mm，超声显示风险较低，体积增大或伴有风险病史，甲状腺手术或微创消融治疗前；④包膜下或气管旁病变；⑤可疑淋巴结或甲状腺组织扩散；⑥甲状腺癌个人或家族史阳性；⑦共存的可疑临床表现(例如发音困难)[10]。此外，指南明确指出：对直径>5 mm且无可疑超声标志的结节进行监测时应避免FNAC。根据甲状腺细胞病理学Bethesda报告推荐的诊断类别：①标本无法诊断或不满意，恶性风险1%～4%；②良性病变，恶性风险 0%～3%；③异型性或意义不明的滤泡性病变，恶性风险5%～15%；④滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤，恶性风险15%～30%；⑤可疑恶性肿瘤，恶性风险 60%～75%；⑥恶性肿瘤，恶性风险 97%～99%[10]。当甲状腺FNAC标本无法诊断或不满意时，超过50%的病例可在重复检查时得到满意结果[13]。临床上已经确诊的良性或恶性结节有明确的治疗方法，但有20%～30%细胞学诊断是“不确定”或“可疑”的滤泡性病变，目前无明确细胞生物学或遗传标志物等辅助诊断，应结合免疫组织化学、分子标志物、细胞学亚型、超声弹性成像等检查进一步明确诊断[14]。当甲状腺核素显像诊断为“冷”或“凉”结节时，Baloch等[15]推荐手术切除。由于存在操作及取材范围不同等因素的差异，FNAC阴性也不能完全排除恶性的诊断。

1.4分子检测 临床上非毒性结节性甲状腺肿的甲状腺癌发病率为5%～10%，两者治疗截然不同，因此鉴别良恶性至关重要[16]。近年来，关于甲状腺癌分子发病机制的研究取得了显著成果，甲状腺FNAC的分子检测已成为美国诊断不确定甲状腺结节的方法。最常见的导致甲状腺癌发展的遗传变化为基因突变、易位和扩增，基因甲基化的扰乱和微RNA的失调。PTC中最常见的基因突变是V-Raf鼠类肉瘤滤过性病毒致癌基因同源体 B1(V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突变，占35%～70%，95%的BRAF突变是1 799位的胸腺嘧啶与腺嘌呤的置换，导致在残基600(V600E)处谷氨酸取代缬氨酸，导致BRAF激酶的组成性激活，从而诱导丝裂原激活蛋白激酶信号通路活化，发生甲状腺肿瘤[17]。近年来，相关研究报道BRAF基因突变与甲状腺疾病的不良预后相关，如甲状腺外软组织浸润、淋巴结转移、疾病侵袭性、肿瘤复发、放射性碘亲和力丧失等，故应对BRAF阳性的PTC患者实施更广泛的手术，术后要求更高剂量的放射性碘治疗、更低的促甲状腺激素抑制水平，以及更密切的随访[18]。转导重排基因(rearranged during transfection，RET)是一种原癌基因，可编码一种膜结合受体酪氨酸激酶并在甲状腺滤泡旁细胞中高表达[18]。RET/PTC重排并非PTC的特定标记，它取决于组织学亚型、年龄、地理因素、辐射暴露和检测方法。有研究表明，良性甲状腺结节的RET重排可能与结节的较高生长率有关，故RET/PTC阳性的良性结节必须进行仔细随访[19]。RET/PTC1和RET/PTC3是RET/PTC最常见的同种型，前者在PTC的典型类型中占主导地位，后者在辐射诱导的PTC(如切尔诺贝利事件)中占主导地位，且具有更强的侵袭性[20]。研究证实，联合检测BRAF和RET/PTC，可提高分子检测的灵敏度(从42.3%～69.0%增加到56.4%～78.0%)[21]。总之，分子检测的应用减少了不必要手术或二次手术的发生，是对甲状腺FNAC中“不确定”或“可疑”滤泡性病变的有利补充[22]。

2 治疗选择

非毒性结节性甲状腺肿诊断成立后应考虑以下几点：①如有甲状腺功能障碍，应予以纠正；②检查甲状腺肿是否正在生长或引起阻塞症状；③如果一个或多个结节可疑，应排除恶性肿瘤；④确定甲状腺肿是否需要治疗。管理方法主要包括：①良性无症状随访即可；②恶性或胸骨后异位手术切除；③良性有症状可手术或微创治疗；④不能诊断或综合评估后仍无法确诊，可选择随访或手术治疗。

2.1手术治疗 非毒性结节性甲状腺肿的主要手术方式包括甲状腺叶切除术(主叶)和全甲状腺切除术，其中全甲状腺切除术和次全切除术的并发症发生率相似(如甲状旁腺功能减退和声带麻痹发生率分别为20%～30%、5%～11%)，由于接受次全切除术的患者通常在10年内会再次复发，且并发症的风险可随再次手术而升高，特别是年轻患者应首选甲状腺全切除术，但最佳手术方法仍有争议[23-24]。一项对50 445例行甲状腺全切术或次全切除术患者进行术后随访的荟萃分析发现，甲状腺功能减退发生率为10.9%～48.8%，故认为甲状腺全切除术后应终身激素替代治疗，而甲状腺部分切除术应出现甲状腺功能减退后才治疗[25]。手术损伤甲状旁腺，即使是暂时性甲状旁腺功能减退也可能出现潜在致命并发症，故甲状腺手术必须由专业甲状腺外科医师权衡利弊后实施。

随着医学模式的转变，非毒性结节性甲状腺肿的治疗逐渐向微创发展。微创治疗方法主要有经皮激光消融术、高强度聚焦超声消融、射频消融和微波消融(microwave ablation，MWA)[26-29]。微创手术优势是无医源性甲状腺功能减退症，颈部美观，成本较低，不良事件少。MWA是近年来备受关注的局部热消融技术，随着该技术在肝脏、肾脏、肾上腺、肺脏等良恶性肿瘤中的应用，为非毒性结节性甲状腺肿的治疗带来了新的希望。

2.2MWA治疗 MWA由微波发生器、柔性低损耗同轴电缆和冷却轴天线组成，发电机可在2 450 MHz以脉冲或连续能量的形式产生1～100 W功率，内冷针天线(16 G)的直径为1.6 mm或1.9 mm，长度为3～5 mm，并涂覆聚四氟乙烯以防止组织粘连[30]。术前注射“液体隔离带”保护甲状腺周围组织，在超声引导下直接将MWA电极穿刺到甲状腺结节组织内，微波仪以微波针作为辐射天线电极开始发射电磁波并形成微波能量，使结节内组织中的水分子发生振动、旋转产生热量，导致目标组织的热凝聚，在几秒内温度迅速升至60 ℃，细胞因高热脱水瞬间产生不可逆的热凝固坏死，坏死的结节组织被逐渐吸收。该治疗手段的特点为局部治疗，有独立的冷循环系统，通过控制针杆发热宏观把控温度，防止消融区域温度过高，从而控制靶组织的碳化作用和保证周围正常组织的安全。MWA的特征是：①不受电流传导和组织碳化影响，产生能量更强、消融时间更快、消融区域更大；②固定功率，增加消融功率与消融效果呈正相关，但达到一定程度时亦会出现平台期；③微波穿透深度的局限性和碳化带的出现是造成微波功率与时间及微波凝固范围非同比增长的主要原因[30]。故不能靠随意增加微波辐射功率及延长辐射时间来达到增加MWA范围的目的，对于体积较大的结节应分期、多针治疗。与MWA手术相关的主要并发症包括喉返神经麻痹和霍纳综合征，部分患者出现短暂的声音改变可在24 h内恢复，疼痛是手术过程中最常见的症状，有时会放射到耳朵、肩膀、下颌和上胸部，可在治疗暂停或微波功率降低时缓解，治疗后不需要镇痛药[31]。

MWA治疗非毒性结节性甲状腺肿术后1、3、6、12个月应常规进行超声检查和临床症状评估。一项大型系列研究结果表明，在6个月的随访中，MWA的平均结节体积缩小率为65%(58%主要为实性结节，83%为混合结节，88%为主要囊性结节)，其中30.7%的结节消失[32]。Liu等[33]对435例甲状腺结节患者的474个良性甲状腺结节(主要为非毒性结节性甲状腺肿)进行超声引导下MWA，在治疗前和治疗后第1、3、6、12个月以及随后每6个月测量结节体积和检测甲状腺功能的研究显示，所有甲状腺结节的体积均明显缩小，治疗前平均体积为(13.07±0.95) mL，随访12个月时平均体积为(1.14±0.26) mL，平均体积缩小率为90%，最终体积缩小率为94%，治疗后未观察到严重并发症。消融术后24 h内甲状腺球蛋白水平显著升高，但通常3个月后逐渐降至正常，后期随访中甲状腺激素基本不会受到影响。总之，超声引导下MWA可显著缩小结节体积，改善患者临床症状，减少并发症发生，满足患者审美需求，并对患者的生理和心理影响较小，可作为安全有效的手术替代方法。

3 小 结

甲状腺是人体重要的内分泌器官，甲状腺激素的分泌容易受到内外环境的影响，随着时间的延长出现各种甲状腺疾病。非毒性结节性甲状腺肿在体检或偶然各种成像过程中经常发现。任何甲状腺内孤立或多个结节的生长都要足够重视，即使是完全良性的结节也可能迅速生长出现压迫不适，特别当甲状腺显像为非“热”结节时，鉴别其良恶性显得尤为重要，这关系到后续随访或治疗的选择。目前，甲状腺FNAC仍是诊断甲状腺内结节分化的最佳方法，但对于甲状腺FNAC为滤泡性肿瘤或可疑滤泡性肿瘤时仍无法产生确凿的诊断。分子生物学的进步使通过甲状腺FNAC获得外周血、术后甲状腺组织材料和细胞学标本中的基因突变和甲基化成为可能，故将分子生物学技术引入非毒性结节性甲状腺肿的术前诊断是一种有价值的方法。从分子研究中获得的知识可能有助于确定非毒性结节性甲状腺肿患者的随访频率并筛选出可能发展为甲状腺癌的患者，做到早期预防和治疗。临床上，MWA治疗良性症状性非毒性结节性甲状腺肿效果确切，但仍缺乏大样本临床试验及循证医学证据，有待更多前瞻性随机性研究支持。