连兰六君免煎颗粒干预糖耐量减低患者临床研究

徐国海，严军，胡春平，冯珍凤，陈见纺，刘曼曼，张艺

(上海市嘉定区中医医院，上海 201899)

糖耐量减低(Impaired glucose tolerance，IGT)是糖代谢介于正常与糖尿病之间的中间状态，是糖尿病前期阶段，与空腹血糖受损合(Impaired fasting glucose, IFG)称为葡萄糖糖调节受损(Impaired glucose regulation ，IGR)[1]。糖调节受损与T2DM的患病率呈逐年上升的趋势，我国20岁以上的人群中糖尿病发病率已经提高至9.7%，而IGR的患病率已经高达15.5%[2]。嘉定区IGR者1年内糖尿病转换率为6.19%，2年随访的年糖尿病转换率10.5%[3]。因此糖尿病前期人群的干预治疗是阻止或减少2型糖尿病发生的主要措施[4]。目前对于糖耐量减低的治疗包括行为治疗与药物治疗，我科将中医理论中“治未病”的思想运用到糖耐量减低的治疗中，采用连兰六君免煎颗粒治疗糖耐量减低，取得了较好的效果，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

病例来源为上海市嘉定区中医医院内分泌科就诊的明确诊断为糖耐量减低的患者。132名患者随机分为两组，每组66例。最后完成治疗例数，对照组64例，治疗组63例，两组患者在性别、年龄、IGT病程、BMI等方面差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。具体情况见表1。

表1 两组患者治疗前基线资料比较

1.2 诊断标准

1.2.1 西医诊断标准

参照《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[5]中IGT诊断标准。糖耐量减低(IGT)：空腹血糖(FPG)<7.0 mmol/L(126 mg/dl)，及糖耐量试验中服糖后2 h血糖(2 hPG)≥7.8 mmol/L(140 mg/dl)，<11.l mmol/L(200 mg/dl)。

1.2.2 中医证型标准

参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]及中国中医药学会糖尿病专业委员会的分期辨证标准:消渴病(糖尿病)隐匿期[7]，制定脾虚痰湿证辨证标准。主症：体形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹胀或食后饱满；次症：头身困重，纳呆呕恶或口中黏腻，心胸烦闷，大便溏泻；舌淡或胖，或边有齿痕，苔白腻，濡滑或细弱。

1.3 纳入标准

1)符合西医诊断标准；2)符合中医脾虚痰湿证的诊断标准；3)年龄在20～50岁之间，性别不限；4)近1个月内未接受过中药制剂等治疗；5)签署知情同意书。

1.4 排除标准

1)年龄在20岁以下或50岁以上患者，妊娠或哺乳期妇女，对本药过敏者；2)合并甲亢或甲低者；3)3个月内服用糖皮质激素、β-阻滞剂、噻嗪类利尿剂者；4)同时患有其他疾病或合并症者，如充血性心力衰竭、肝功能异常、原发性高血压或合并其他严重原发性疾病；5)6个月前有恶性高血压或心肌梗塞、脑血管意外史者；6)不合作者，未按规定用药，无法判断疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者，或因患有精神病未能合作者。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组

1)饮食干预:每天按照125 kJ/(kg·d)的热量进行饮食，食物中碳水化合物:蛋白质:脂肪比例约为6∶2.5∶1.5，每餐热量参照食物热量换算表计算。每日进餐时间为7:00、11:30和18:00，每天可进食1种水果，水果热量计入总热量中。

2)运动疗法：每天以快走、有氧操等中体力强度体力活动为宜，每天1次，餐后进行，持续30 min～1 h。

3)其他包括戒烟、限酒等生活方式的改变[5]。

1.5.2 治疗组

在对照组基础上口服连兰六君免煎颗粒剂(佩兰、泽兰、黄连、党参、白茯苓、生白术、甘草、制半夏和陈皮)，每日1次，温开水饭后冲服。两组疗程均为12周。

1.6 观察指标

1.6.1 临床症状

采用中医症状积分法：治疗前后各评价1次。症状积分标准：主症(体形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹胀或食后饱满)每项无症状计0分，轻微计2分，中度计4分，明显计6分；次症(头身困重，纳呆呕恶或口中黏腻，心胸烦闷，大便溏泻)每项无症状计0分，轻微计1分，中度计2分，明显计3分；舌苔、脉不符计0分，符合各计1分。其改善情况根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]制定的痊愈、显效、有效、无效进行判定。

1.6.2 实验室指标

1)空腹血糖(FPG)、餐后2 h血糖(2 hPG)：采用氧化酶法检测；2)空腹胰岛素(FINS)、餐后2 h胰岛素(2 hINS)：采用化学发光法；3)糖化血红蛋白：采用高压液相色谱分析法测定；4)胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)：HOMA-IR=FPG(mmol/L)×FINS(mIU/L)/22.5 ；5)胰岛β细胞功能指数(HBCI)：HBCI=FINS(mIU/L)×20/(FPG(mmol/L)-3.5)。治疗前后各检测1次。

1.7 统计学处理

2 结果

2.1 临床疗效分析

对照组总有效率为40.6%(26/64)，治疗组总有效率为87.3%(57/63)，组间比较治疗组总有效率明显优于对照组(P<0.01)。结果见表2。

表2 两组临床症状疗效分析[例(%)]

2.2 治疗前后HbA1c比较

对照组HbA1c治疗前后无统计学差异(P>0.05)，治疗组HbA1c较治疗前有明显下降(P<0.01)，且治疗组治疗后HbA1c水平较对照组下降明显(P<0.05)。结果见表3。

2.3 治疗前后FPG、2 hPG比较

对照组与治疗组治疗前FPG、2 hPG水平无明显差异(P>0.05)。治疗后治疗组的FPG、2 hPG水平较治疗前明显下降(P<0.05，P<0.01)，且治疗组治疗后FPG、2 hPG水平显著低于对照组(P<0.05，P<0.01)。结果见表4。

表3 两组治疗前后HbA1c的比较

注：与本组治疗前比较，△△P<0.01；与对照组治疗后比较，*P<0.05。

表4 两组治疗前后血糖的比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01；与对照组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01。

2.4 治疗前后FINS、2 hINS比较

两组治疗后FINS水平均明显低于治疗前(P<0.01)，虽治疗组治疗后FPG降低较对照组更明显，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。两组治疗后2 hINS均有不同程度下降(P<0.05，P<0.01)，且治疗组较对照组降低更明显(P<0.05)。结果见表5。

表5 两组治疗前后空腹胰岛素、餐后2 h胰岛素的比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01；与对照组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01。

2.5 治疗前后HOMA-IR、HBCI比较

两组治疗后HOMA-IR均较治疗前有不同程度降低(P<0.01)，且治疗组较对照组降低更为明显(P<0.01)；两组治疗后HBCI均较治疗前有不同程度增加(P<0.05，P<0.01)，虽治疗组较对照组增加更为明显，但差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表6。

表6 两组治疗前后HOMA-IR、HBCI的比较

注：与本组治疗前比较，△P<0.05，△△P<0.01；与对照组治疗后比较，*P<0.05，**P<0.01。

3 讨论

2010年的中国慢病监测及糖尿病专题调查结果显示:中国成人糖尿病患病率为 11.6%，糖尿病前期人群达50.1%[8]，其中不良的生活方式是糖尿病发生发展的重要因素之一，因此我们要重点关注糖尿病的高危人群，并重点实施预防控制，对IGT人群转化为糖尿病患者意义重大。研究显示，中国人从正常糖耐量至糖耐量异常的变化过程中，存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌功能的衰退，但以胰岛素抵抗为主因[9-11]。2013版《中国2型糖尿病防治指南》指出，尽管降糖药物如双胍类、α-糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类以及减肥药奥利司他等均有降低IGT人群发生糖尿病的风险，但尚无充分的证据表明药物干预具有长期疗效和卫生经济学益处，因此国内外相关指南均尚未广泛推荐口服药物干预作为预防糖尿病的主要手段[5]，加之部分患者对降糖药物存在“一日服药，终身服药”等排斥和恐惧等心理问题，人们逐渐将目光转向传统中医药。

IGT属于中医“脾瘅”范畴，《素问·奇病论》曰:“有病口甘者……此五气之溢也,名为脾瘅。夫五味入口藏于胃,脾为之行精气,精液在脾……此人必数食甘美而多肥也……”,说明脾瘅的成因为五谷之气过盛，脾虚运化功能失职是脾瘅形成的主要病机。笔者认为，脾虚失运引起痰湿内壅是脾瘅形成的主因。脾主运化，为生痰之源，脾虚健运失职，升降失司，水湿内生，气血运行不畅，滞而成瘀，湿、痰、瘀互结，易形体肥胖，产生糖脂代谢等异常，久之，痰湿蕴而化热，伤津耗液，则进一步进展为消渴病。故脾瘅的主要临床表现为喜食肥甘、形体肥胖、口干口渴及胸脘痞闷等。治疗脾瘅当先理脾，加以燥湿、化痰，配合合理规律的饮食、运动，终将“正气存内，邪不可干”。《素问·奇病论》中述“脾瘅治之以兰”，其中的“兰”即为佩兰和泽兰[12]。连兰六君免煎颗粒即由佩兰、泽兰、黄连及六君子汤组成，方中佩兰芳香醒脾，祛湿化浊，泽兰功能活血祛瘀，《本草纲目》言其“气香而温，味辛而散，阴中之阳，足太阴、厥阴经药也。”黄连具有清热燥湿，六君子汤健脾理气化湿。现代药理学研究肯定了黄连在糖尿病发展进程中的重要作用，其所含的小檗碱主要是通过以下途径实现控制血糖、改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性[13]。1)激活蛋白激酶C，促进胰高血糖素原 mRNA表达以及 L肠细胞增殖，增加胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌，体促进胰岛素分泌，改善胰岛β细胞功能[14]；2)通过调节脂肪细胞因子、增强葡萄糖激酶活性，糖原合成增加，改善胰岛素抵抗[15]；3)通过增强葡糖转运蛋白1的表达促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取和利用，抑制肠上皮细胞双糖酶活性，从而减少肠道对葡萄糖的吸收[16]；4)激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)，增强糖代谢，刺激糖酵解，减少脂肪合成[17]。党参中所含的党参多糖对模型小鼠的高血糖有一定的抑制作用，并且能够提高其胰岛素敏感性[18]。茯苓中所含的茯苓多糖可降低糖尿病模型大鼠的血糖且具有抗脂质过氧化的作用[19]。泽兰提取物可提高糖尿病小鼠肝糖原含量、降低血糖水平[20]。诸药联合，共奏健运脾气、化湿浊祛痰滞之功，以防脾瘅痰湿蕴而化热转为消渴之效。

本次研究结果显示治疗组临床总有效率87.3%，明显优于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，且其在降低糖化血红蛋白、空腹血糖和餐后2 h胰岛素水平方面也优于对照组(P<0.05)，在降低餐后2 h血糖水平、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)方面明显优于对照组(P<0.01)，治疗后两组胰岛β细胞功能指数(HBCI)较治疗前均有不同程度改善(P<0.05，P<0.01)，虽治疗组HBCI明显升高，但与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，但治疗后治疗组较对照组2 hINS分泌水平更低、2 hPG控制更好，也是胰岛β细胞功能的改善和胰岛素敏感性增加的体现。综上所述，对于IGT患者，在饮食控制、运动疗法、改善生活习惯等基础上加用连兰六君免煎颗粒口服能够显著改善患者体形肥胖，四肢倦怠，胸脘腹胀、口中黏腻等中医临床症候，更好的降低血糖和糖化血红蛋白水平，改善胰岛β细胞功能，增加胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗。

“治未病”思想是中医理论的重要组成部分，强调“未病先防、既病防变、瘥后防复”[21]。将中医理论中重要的“治未病”思想运用到治疗IGR，预防糖尿病的发生，具有重要的指导意义。基于本方可善胰岛β细胞功能、改善胰岛素抵抗，可进一步假设本方可延缓糖尿病的发病进程。由于本研究观察周期仅12周，暂无本方应用后IGT转化为糖尿病的数据，后面我科将进一步跟踪随访上述患者、同时进一步扩大观察样本量，了解本方应用后糖尿病年转化率情况，以拓展其临床应用的内涵与外延。