鳖甲煎丸联合恩替卡韦治疗乙肝肝纤维化临床观察

薛建华，成扬，陈建杰，吴香香

(1.上海市浦东新区传染病医院，上海 201299；2.上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；3.上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437)

肝纤维化是慢性肝病尤其是慢性乙型肝炎进展过程中十分重要的病理阶段，肝纤维化出现的原因是由于感受了致病因素，从而引发了肝脏内在的结缔组织出现了病理性的异常增生，因此肝纤维化是所有的慢性肝病尤其是进展性肝病所共有的病理学基础，并且也是朝肝硬化发展的必经之路。在这个过程中，肝组织的损伤进一步加重，如果组织损伤没有得到控制则将进展至肝硬化的程度，更有甚者发展为原发性肝细胞癌。近期有权威临床研究文献数据验证并阐明了这一观点，就是肝组织的纤维化甚至于严重的肝组织纤维化通过干预，是能够发生逆转改变的[1-3]。所以，对患者进行抗肝纤维化的干预治疗在慢性肝病的纤维化阶段乃至早期肝硬化阶段尤为重要[4]。慢性乙肝肝组织纤维化的出现以及进展，是个十分复杂而系统的过程，单就从慢性乙型病毒性肝炎而论，仅仅通过对患者给予针对乙肝病毒的抗病毒治疗，并不能够做到彻底阻止肝组织纤维化的出现以及发展。

复方中成药鳖甲煎丸具有阻止肝组织纤维化的功效[5-6]，但绝大多数关于鳖甲煎丸的临床对照研究的观察点基本在于对病毒性肝炎肝硬化患者的血清学指标方面[7-8]。通过尽可能的早期诊断方法，尽快尽早确定肝组织纤维化的程度，是在慢性乙型肝炎诊治过程中十分重要的一个环节，同时也是判断本病预后及相关并发症及最终结局的重要方面。虽然肝穿刺组织病理活检为目前全球公认的相对金标准，但是通过反复进行肝组织活检来判断肝纤维化的程度是不切合实际的。通过FibroScan即肝脏瞬时弹性成像技术，来判断并评估肝脏的硬度值及肝纤维化程度是一种新检查手段，目前已经有大量的研究证实此类检查具有无创伤、高灵敏度、高可靠性、极强的可重复性等优势[9-12]，随着医疗业务的发展，在我国的肝病诊疗界，已经受到了广泛的认同，其临床应用价值也得到了专家的认可，形成了共识。本临床研究以CHB患者处于纤维化阶段为研究对象，通过对患者进行FibroScan肝纤维化程度检测，比较鳖甲煎丸对乙肝肝纤维化的治疗效果，为临床方案提供相应的理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用2015年1月1日—2018年6月30日期间上海市浦东新区传染病医院即曙光医院浦东肝病分院收治的门诊患者共120例,随机分成两组。其中治疗组60例，男38例，女22例；年龄26～64(42.23±11.54)岁;病程5～15年。对照组60例，男35例，女25例;年龄27～65(45.67±14.38)岁; 病程4～16年。两组患者在性别构成比、年龄大小、病程长短及病情轻重等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 纳入标准

1)年龄在18～65岁，性别不限；2)诊断符合中华医学会肝病学分会、感染病学分会联合修订的2015版《慢性乙型肝炎防治指南》中的诊断标准；3)根据指南需要给予抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者；4)FibroScan中E值及影像学(B超、CT、MRI 等) 检查提示肝纤维化或肝硬化且child评分为A级；5)血清总胆红素低于30 μmol/L。

1.3 排除标准

1)诊断为肝衰竭的慢性乙型肝炎患者；2)其他嗜肝病毒所引起的肝硬化或者肝纤维化的患者；3)肝硬化发展到失代偿期的患者；4)酒精性肝硬化的患者；5)合并心、肺、内分泌、血液等系统的严重疾病患者；6)24周内曾服用或使用过口服核苷(酸)类抗病毒药物、各类干扰素、各类免疫调节剂以及其他具有治疗肝组织纤维化功能药物的患者；7)处于准备妊娠、妊娠期或正在哺乳期的妇女。

1.4 治疗方法

治疗组患者口服鳖甲煎丸(国药集团中联药业有限公司)，3 g/次，3次/d;口服抗病毒药物恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司)进行抗病毒治疗，0.5 mg,每日1次，临睡前空腹服用。对照组仅给予口服抗病毒药物恩替卡韦分散片(正大天晴药业集团股份有限公司)进行抗病毒治疗，0.5 mg,每日1次，临睡前空腹服用。两组均治疗24周。

1.5 观察指标

分别在治疗前及治疗后进行监测。1)肝功能: 血清丙氨基转移酶(ALT)、血清白蛋白(ALB)、血清总胆红素(TBIL)；2)HBV-DNA定量、HBsAg定量；3)FibroScan中CAP值。

1.6 统计学处理

2 结果

2.1 两组患者治疗前后肝功能情况比较

两组患者治疗后均较治疗前ALT水平、ALB水平、TBIL水平有改善，差异有统计学意义(P<0.05)，治疗后治疗组与对照组ALT水平比较，治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后肝功能的变化情况比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05;与对照组治疗后比较，△P<0.05。

2.2 两组患者治疗前后HBsAg定量、HBV-DNA定量比较

两组患者治疗后HBV-DNA水平均较治疗前改善，差异有统计学意义(P<0.05)，但治疗后两组比较无统计学差异(P>0.05);两组治疗前后比较及治疗后的组间比较HBsAg水平均无统计学差异(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后HBsAg、HBV-DNA的变化情况比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05。

2.3 两组患者治疗前后肝纤维化指标FibroScan中CAP值比较

两组CAP值均在治疗后较治疗前有改善，差异有统计学意义(P<0.05)，且治疗组治疗后优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组治疗前后肝纤维化指标FibroScan中CAP值比较

注：与本组治疗前比较，*P<0.05; 与对照组治疗后比较，△P<0.05。

3 讨论

中医药治疗肝纤维化，具有从内在调控，辨证论治的特点，而且中药复方制剂可以针对肝纤维化不同的分型、不同的病因、不同的发展环节进行多靶点、多环节的针对干预，有效发挥对肝纤维化的抑制及逆转肝纤维化的作用，同时中医药也具有免疫调控、细胞调控、生态平衡调控等功能[13-15]。鳖甲煎丸主要由鳖甲胶、露蜂房、陈阿胶、柴胡、制半夏、炒黄芩、川厚朴、桂枝、白芍、党参、牡丹皮、桃仁、凌霄花和制大黄等组成。根据现代药理学研究表明，鳖甲煎丸能够抑制胶原的合成、对肝组织细胞外基质代谢具有改善作用，同时又可以阻止炎症因子的释放，抗氧化和改善微循环的作用效果也比较卓著，因此鳖甲煎丸可以显著缓解慢性肝炎的肝纤维化进程与速度。鳖甲煎丸目前已经在临床上被广泛应用于治疗慢性病毒性肝炎引起的早期肝硬化及肝纤维化[16]。在诊断肝硬化及肝纤维化手段方面，既往被公认的相对金标准为肝穿刺下的肝组织学病理检查[17]，但其具有一定的创伤性，同时患者依从性较差，同时肝组织穿刺术无法做到反复多次检查，而其他的诸如透明质酸等血液肝纤维指标检验缺乏敏感性，容易导致漏诊误诊，进而不利于疾病的早期诊断和早期预测。肝脏瞬时弹性成像技术FibroScan检查，具有非创伤性的特点，可以通过对肝脏硬度值的测定，早期诊断肝硬化与肝纤维化，具有重复性高，操作简便的优势，目前临床中随着不断的开展及临床研究，已经在一定程度上具备了部分取代肝组织穿刺的能力，也受到了专家的一致认可[18]。本临床结果证实了鳖甲煎丸联合恩替卡韦分散片治疗慢性乙肝肝纤维化的中西医结合疗法，能够有效改善慢性乙肝患者的肝纤维化，同时研究表明其具有一定的改善肝细胞炎症的作用，较单用恩替卡韦治疗，具有一定的优势，值得推广应用。