伏立康唑联合两性霉素B治疗侵袭性肺曲霉菌病1例分析

蒙晓 陈文颖 劳海燕

[摘要]对1例伏立康唑联合两性霉素B治疗侵袭性肺曲霉菌病并治愈的病例进行分析，通过查阅文献，探讨抗真菌联合治疗在侵袭性曲霉菌病治疗中的安全性、有效性及合理性。现有研究结果显示，侵袭性曲霉菌病抗真菌联合治疗与单药治疗相比未明确能改善其预后，多烯类药物或三唑类药物联合棘白菌素类药物可能产生协同作用，多烯类药物联合三唑类药物可能产生拮抗作用。侵袭性曲霉菌病抗真菌联合治疗可能导致药物不良反应发生率增高，这与药物的剂量、疗程和特性有关;联合治疗方案由于缺乏充足的临床证据支持，故初始治疗不推荐使用，仅限补救治疗使用。

[关键词]抗真菌治疗;曲霉菌病;联合治疗;伏立康唑;两性霉素B;肾毒性

[中图分类号] R563          [文献标识码] A          [文章编号] 1674-4721（2019）1（c）-0192-04

侵袭性肺曲霉菌病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是一种由侵袭性曲霉菌（invasive aspergillosis，IA）引起的可危及生命的感染，正常人群一般不易感，仅免疫缺陷或有严重基础疾病的患者易感。慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、肺结核、器官移植、血液肿瘤和长期使用抗生素或激素等，均是其高危因素[1-3]。该病临床表现无特异性，诊断较困难，且预后不良，病死率高[4]。对于IA，早诊断和早治疗是关键，但由于其病情往往发展凶险，加之抗真菌药物多年来一直缺乏新型药物出现，真菌耐药呈增长趋势[5]，抗真菌联合治疗已成为治疗IA的潜在策略。然而目前联合治疗的证据支持并不充足，临床经验有限。本文结合文献就1例伏立康唑联合两性霉素B治疗IPA成功的病例进行报道，分析其药物治疗和药学监护，为临床合理用药提供参考。

1病例资料

患者，男，64岁，39 kg，160 cm，因“反复咳嗽、咳痰半年余，加重伴发热、活动后气促半月”于2017年7月21日收入广东省人民医院（下称“我院”）。患者约半年前无明显诱因出现反复咳嗽、咳痰。半个月前着凉后出现咳嗽较前加重，伴咳灰黄色痰，伴发热，体温最高38.5℃，伴腹泻，随之出现活动后气促，当地医院予抗生素抗感染治疗（具体不详）后未再发热，但咳嗽、咳痰及气促症状无明显好转，再次至当地医院就诊，查胸部CT提示肺气肿及两肺间质样变，两次痰培养提示有真菌生长（具体菌种不详），炎症指标均升高，遂先后予拉氧头孢、阿奇霉素、伊曲康唑、哌拉西林/他唑巴坦抗感染;甲泼尼龙、茶碱平喘等治疗。患者自觉症状无明显好转，今为进一步治疗至我院。既往“强直性脊柱炎”30余年，未行规律诊治;“高血压”约10年，平素规律服用氨氯地平片控制;“肺结核”8年，规律服药9个月抗结核治疗;8年前因“肝脓肿”行脓肿穿刺排脓术，术程顺利;1年前有“气胸”病史。吸烟40年，20支/d，未戒烟;否认饮酒嗜好;余无特殊。

入院查体：体温37.1℃，脉搏131次/min，呼吸20次/min，血压121/77 mmHg，慢性病面容，呼吸较促，三凹征（+），双侧肺呼吸音粗，双侧肺可闻及干啰音，右下肺可闻及湿啰音，全身脊柱僵硬，活动度差，无其余阳性体征。检查：2017年7月11日外院胸部CT提示，两肺段多发硬结灶伴两肺间质样变、肺气肿、多发继发性“支扩”，主动脉硬化;2017年7月18日外院血常规：白细胞为32.8×109/L，中性粒细胞比值为0.912，C反应蛋白为161.65 mg/L。入院诊断：肺炎;慢性阻塞性肺病;陈旧性肺结核;高血压2级;强直性脊柱炎。

治疗经过：患者入院后初步考虑肺部感染，予头孢哌酮/他唑巴坦针、莫西沙星氯化钠针和氟康唑氯化钠针联合抗感染治疗;辅以止咳、平喘、化痰、降压等对症治疗。入院第3天开始出现发热，热峰波动在38.3～38.9℃，炎症指标于2017年7月25日左右升至最高，白细胞为26.15×109/L;中性粒细胞比值为0.952;降钙素原为3.08 ng/ml;C反应蛋白为204 mg/L。2017年7月26日行胸部CT可见双肺多发空洞，部分空洞内可见丝状物。结合入院后2017年7月24日、26日及27日进行3次痰培养，结果均报烟曲霉，考虑为肺曲霉菌感染可能性大，遂于2017年7月27日停用头孢哌酮/他唑巴坦针、莫西沙星氯化钠针和氟康唑氯化钠针，改为“伏立康唑针200 mg，ivgtt，q 12 h”（首剂加倍）抗真菌治疗。治疗后患者自觉咳嗽、咳痰及气促症状较前明显好转，炎症指标呈下降趋势，但仍有反复发热。2017年8月1日病理结果提示：（气管）粘膜慢性炎伴糜烂和真菌感染;特殊染色结果显示锐角分支，提示曲菌;（左下叶）真菌感染。当日上级医生查房考虑抗真菌效果不佳，指示加用两性霉素B针静滴（1 mg起，每日增加5～30 mg）抗真菌联合治疗。2018年8月4日加用兩性霉素B针（5 mg/次，浓度0.2%，qd）雾化吸入治疗。之后患者仍有发热但热峰较前降低。2018年8月10日科室病例讨论，考虑发热由于抗真菌疗程不够所致。又因患者抗真菌治疗后从2017年7月27日血清肌酐的81.1 μmol/L上升至2017年8月10日的100.1 μmol/L（升幅约25%），且伏立康唑针已使用两周，药师考虑伏立康唑针和两性霉素B针继续联用有可能增加肾脏负担，故建议：①停用伏立康唑针改为片剂口服，并监测其血药浓度;②考虑两性霉素B作用机制与伏立康唑相同，且目前没有充足证据支持该联用方案，建议停用两性霉素B，或联用方案改用与伏立康唑作用机制不同的棘白菌素类药物。主管医师同意伏立康唑针剂改片剂口服并监测其血药浓度，但对停用两性霉素B或更换联用药物的建议未采纳，主要考虑患者目前病情相对稳定且再无进展，说明现抗真菌治疗有效，但表示会密切监测患者肝、肾功能及其他各项指标。患者经治疗热峰较前进一步下降，2017年8月17日后未再发热，遂停用两性霉素B。2017年8月18日，考虑患者病情好转并稳定，予以出院，嘱院外继续口服伏立康唑片治疗。

2讨论

2.1药物治疗

IA治疗需要在治疗患者基础疾病、纠正免疫低下状态和消除诱发因素的基础上展开，部分患者需要外科清除感染病灶。对高度怀疑IA的患者诊断的同时即可开始治疗。初始治疗首选伏立康唑口服或静脉用药，重症患者宜静脉用药。补救治疗首选静脉用两性霉素B，部分严重患者可采用雾化吸入以达到增强局部抗真菌效果，减少全身用量和降低不良反应发生的目的[6];其他补救药物还有伊曲康唑、泊沙康唑、艾沙康唑和棘白菌素类药物（米卡芬净或卡泊芬净等）[7]。

本病例中，患者自身有严重基础疾病且免疫力低下，具有侵袭性真菌感染的高危因素。入院第7天结合胸部CT结果和连续3次痰培养报烟曲霉，考虑曲霉感染可能性大，及时给予了伏立康唑针治疗，但效果不明显。入院第12天肺部组织病理结果提示为曲霉，遂联用两性霉素B针，但该治疗方案目前临床证据不足存在争议。本病例中采用多烯类药物（两性霉素B）联合三唑类药物（伏立康唑）的方案，从机制上講多烯类药物与三唑类药物作用靶点均为真菌细胞膜上的麦角固醇。多烯类药物通过与麦角固醇相结合损伤细胞膜的通透性，导致细胞内重要物质外漏而发挥作用;三唑类药物通过抑制真菌14a羊毛固醇脱甲基酶，干扰麦角固醇合成途径而发挥作用。两者联用时三唑类药物剥夺了多烯类药物的目标底物，故可能表现出拮抗作用。Te Dorsthorst等[8]体外研究结果显示，两性霉素B联合伊曲康唑对21例临床分离的曲霉菌株显示出拮抗作用[8]。Kontoyiannis等[9]回顾性分析血液系统恶性肿瘤合并IA患者采用两性霉素B脂质体联合伊曲康唑治疗，联合治疗组预后无明显改善。

IA抗真菌联合治疗方案常见为多烯类药物或三唑类药物联合棘白菌素类药物，原理是通过不同的作用机制起到协同或增强作用，然而现有研究有限，尚未能得到确切结论[10]。Caillot等[11]、Raad等[12]、Mihu等[13]研究结果显示，IA患者补救治疗采用两性霉素B脂质体联合棘白菌素类药物，能产生协同或无协同作用，少见拮抗作用。Marr等[14]研究结果显示，伏立康唑联合阿尼芬净治疗IA，联合治疗可能获得更高的生存率。但Raad等[15]研究结果显示，伏立康唑联合卡泊芬净在血液系统恶性肿瘤IA患者中没有产生更好的结果。Maertens等[16]研究提示，联合治疗药物的不良反应可能主要与药物的特性、剂量和疗程有关。Garbati等[17]对IA联合治疗的临床研究进行系统评价，结果显示，现临床研究结果累计的证据强度并不支持联合治疗方案用于IA的初始治疗。另外对于IA患者抗真菌联合治疗的疗程与剂量并不确切，目前一般认为疗程是6～12周，剂量参考单药治疗时的标准剂量。

2.2用药监护

不良反应监测：Wattier等[18]研究显示，IA患者抗真菌联合治疗可能增加不良反应的发生率[19]。本病例患者治疗过程中最需要关注的药物相关不良反应是伏立康唑针和两性霉素B针所引起的肾功能改变，这两个药物本身均可一定程度引起肾损害，联用时更需警惕。伏立康唑引起的不良反应/不良事件中，最常见肝功能损害、视觉损害和消化系统损害，较少见肾功能损害。伏立康唑针所致肾功能损害与其所含的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）有关，SBECD可致肾小管远端空泡样病变，故使用过程中若发生赋形剂蓄积则可能引起肾损害。中度到严重肾功能障碍又或使用后血清肌酐水平异常增高的患者应采用口服剂型（伏立康唑片口服绝对生物利用度约为96%），除非应用静脉制剂的利大于弊。发生SBECD蓄积时即使采用肾脏替代疗法仍无法有效排除。两性霉素B最常见的不良反应是肾损害，其机制是使肾血流量减少，肾小球滤过滤降低并损害肾小管的功能而引起，且肾毒性呈剂量依赖性。两性霉素B脂质体相对普通剂型肾毒性及其他不良反应有所减少[20]，但其价格较普通剂型昂贵，建议有条件的患者和医院使用。

治疗药物监测（TDM）：多数IA患者可选用三唑类药物防治，但由于三唑类抗真菌药物与其他药物相互作用较多，使用前需要充分考虑药物相互作用及相关不良反应，并推荐进行TDM[10]。本病例中患者使用的伏立康唑通过细胞色素P450同工酶代谢，包括CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4，这些同工酶的抑制剂或诱导剂可以降低或增高伏立康唑的血药浓度，同时其基因多态性也影响着临床疗效或不良反应发生率，增加了临床合理用药的难度，故临床上应用伏立康唑建议常规监测血药浓度[21-22]。肺部真菌感染患者伏立康唑血药浓度建议维持在1～5 mg/L，血药浓度低于1 mg/L治疗失败率可能增加[23]。此外，抗真菌治疗中为避免两性霉素B引起的急性肾损害，减少相关不良反应发生率，建议有条件的医院开展两性霉素B血药浓度监测，便于及时调整剂量，保证临床用药安全合理。

3小结

综上所述，抗真菌联合治疗一定程度上可提高药物有效性，缓解耐药性的出现，但目前临床上对于抗真菌药物的联合应用依然缺乏充足证据支持，亦不推荐作为初始治疗方案，只有当患者病情危重或者一线方案效果不理想时才考虑作为补救方案使用，但治疗过程中需对患者严密监护。药师作为药学专业人士，应在日常工作中不断积累学习，丰富自身专业知识，积极参与到临床治疗中，从药学的角度出发，权衡药物治疗方案利弊，为临床医生用药决策提供协助，为患者安全用药保驾护航。

[参考文献]

[1]Cadena J，Patterson TF.Invasive aspergillosis：current strategies for diagnosis and management[J].Infect Dis Clin N Amer，2016，30（1）：125-142.

[2]Remington TL，Fuller J，Chiu I.Chronic necrotizing pulmonary aspergillosis in a patient with diabetes and marijuana use[J].CMAJ，2015，187（17）：1305.

[3]陸薇，梁克诚，卢翠梅，等.COPD合并侵袭性肺曲霉菌病的危险因素及临床特点分析[J].中国临床研究，2016，29（7）：892-895.

[4]马丽，陈杭薇，李雪辉，等.肺曲霉菌病的临床研究进展[J].中华医院感染学杂志，2016，26（16）：3835-3837.

[5]Perlin DS，Rautemaa-Richardson R，Alastruey-Izquierdo A.The global problem of antifungal resistance：Prevalence，mechanisms，and management[J].Lancet Infect Dis，2017，（17），e383-e392.

[6]田婷婷，周丹青，宋洪涛.几种常用的雾化吸入抗菌药物治疗肺部感染的临床效果评价[J].实用药物与临床，2016， 19（7）：861-864.

[7]Jenks JD，Salzer HJ，Prattes J，et al.Spotlight on isavuconazole in the treatment of invasive aspergillosis and mucormycosis：design，development，and place in therapy[J].Drug Des Devel Ther，2018，12：1033-1044.

[8]Te Dorsthorst DTA，Verweij PE，Meis JFGM，et al.In vitro interactions between Amphotericin B，Itraconazole，and Flucytosine against 21 clinical Aspergillus Isolates Determined by Two Drug Interaction Models[J].Antimicrob Agents Chemother，2004，48（6）：2007-2013.

[9]Kontoyiannis DP，Boktour M，Hanna H，et al.Itraconazole added to a lipid formulation of Amphotericin B does not improve outcome of primary treatment of invasive aspergillosis[J].Cancer，2010，103（11）：2334-2337.

[10]Patterson TF，Thompson GR，Denning DW，et al.Practice guidelines for the diagnosis and management of Aspergillosis：2016 Update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis，2016，63（4）：e1-e60.

[11]Caillot D，Thiébaut A，Herbrecht R，et al.Liposomal Amphotericin B in combination with caspofungin for invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies：a randomized pilot study （Combistrat trial）[J].Cancer，2010，110（12）：2740-2746.

[12]Raad II，Hanna HA，Boktour M，et al.Novel antifungal agents as salvage therapy for invasive aspergillosis in patients with hematologic malignancies：Posaconazole compared with high-dose lipid formulations of Amphotericin B alone or in combination with caspofungin[J].Leukemia，2008，22（3）：496-503.

[13]Mihu CN，Kassis C，Ramos ER，et al.Does combination of lipid formulation of Amphotericin B and echinocandins improve outcome of invasive aspergillosis in hematological malignancy patients？[J].Cancer，2010，116（22）：5290-5296.

[14]Marr KA，Schlamm HT，Herbrecht R，et al.Combination antifungal therapy for invasive aspergillosis：A randomized trial[J].Ann Intern Med，2015，（162），81-89.

[15]Raad II，Zakhem AE，Helou GE，et al.Clinical experience of the use of voriconazole，caspofungin or the combination in primary and salvage therapy of invasive aspergillosis in haematological malignancies[J].Int J Antimicrobial Agents，2015，45（3）：283-288.

[16]Maertens J，Glasmacher A，Herbrecht R，et al.Multicenter，noncomparative study of caspofungin in combination with other antifungals as salvage therapy in adults with invasive aspergillosis[J].Cancer，2010，107（12）：2888-2897.

[17]Garbati MA，Alasmari FA，Altannir MA，et al.The role of combination antifungal therapy in the treatment of invasive aspergillosis：a systematic review[J].Int J Infect Dis，2012， 16（2）：e76-e81.

[18]Wattier RL，Dvorak CC，Hoffman JA，et al.A Prospective，international cohort study of invasive mold infections in children[J].J Pediatric Infect Dis Soc，2015，（4）：313-22.

[19]魏棟，张耀文，陆文岐，等.伏立康唑用药安全性的评价[J].中国临床药理学杂志，2017，33（20）：2077-2080.

[20]郎晓琴，夏培元，何菊英，等.1例两性霉素B脂质体治疗肺真菌感染的给药方案分析[J].影像研究与医学应用，2018，2（12）：210-212.

[21]梁峰华，孟冬梅，谢慧，等.CYP 2C19基因多态性对侵袭性真菌感染重症患者伏立康唑血药浓度的影响[J].中国医院药学杂志，2015，35（16）：1456-1461.

[22]Li X，Yu C，Wang T，et al.Effect of cytochrome P450 2C19 polymorphisms on the clinical outcomes of voriconazole： a systematic review and meta-analysis[J].Eur J Clin Pharmacol，2016，72（10）：1-9.

[23]刘学松，何为群，陈文英，等.肺部真菌感染患者伏立康唑血药浓度监测的临床应用[J].国际呼吸杂志，2016，36（20）：1521-1526.

（收稿日期：2018-09-19  本文编辑：孟庆卿）