先天性肾上腺皮质增生伴男性不育诊治一例及相关文献复习

王丽，陈勇，蒋文辉，田二坡

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是一组因肾上腺皮质类固醇激素合成障碍导致的先天性疾病，是常染色体隐性遗传疾病。最常见为21-羟化酶缺陷型，占CAH的90%～95%，其他还有11-β羟化酶、3-β羟类固醇脱氢酶、17-α羟化酶的缺陷[1-2]。该病影响成年男女的生育力，CAH男性自然妊娠率（51%）低于正常男性（79%），主要是由于肾上腺残余瘤和促性腺激素低下[3]。CAH治疗方式一般为药物治疗，主要使用糖皮质激素，抑制雄激素，减轻男性化，同时改善高血压、低血钾等并发症[4]。治疗后部分患者可恢复生育能力，无法达到自然生育的患者可借助辅助生殖技术[5]。本文报道我院诊治的1例CAH男性不育患者进行辅助生殖技术治疗的过程，并对相关文献进行复习。

1 病例报告

患者 男，38岁，身高155 cm，体质量54 kg。自诉已再婚2年，与现配偶同居至今，性生活正常，射精正常，现未避孕未育至今。初婚3年，与前配偶也无妊娠史。曾在外院行精液离心后检查多次均未发现精子，现配偶32岁，平素月经周期规律，输卵管造影检查提示：“双侧输卵管梗阻”，2018年4月患者来我院就诊要求行辅助生殖技术助孕。既往出生时正常，自12岁时发现生长停滞，2011年3月于外院行B超检查发现左侧肾上腺占位性病变后行腹腔镜下左侧肾上腺肿瘤切除术，术后4个月发现皮肤变黑，自觉乏力，肾上腺皮质激素（ACTH）明显升高。2012年2月在上海瑞金医院诊断为：先天性肾上腺皮质增生症、21-羟化酶缺陷、左侧肾上腺术后状态，口服强的松治疗至今。追问家族史，患者无兄弟姐妹，并否认三代以内有相似疾病发生。

查体发现患者全身皮肤较黑，第二性征发育正常，双侧睾丸大小2～3 mL，质地偏软，双侧附睾、输精管触诊无异常。实验室检查卵泡刺激素（FSH）23.20 mlU/mL（参考值1.27～19.26 mIU/mL），黄体生成激素（LH）7.66 mIU/mL（参考值1.24～8.62 mIU/mL），总睾酮（TTE）7.06×109mol/L（参考值6.07×109～2.70×109mol/L），雌二醇（E2）＜7.34×1011mol/L（参考值0～1.72×1010mol/L）。染色体核型正常，Y染色体微缺失（AZF）检查未见缺失（AZFa，AZFb，AZFc）。来院当日在我院做精液常规检查1次，浓度2×106/mL，前向运动5%，可见形态正常精子；2周后再次复查2次（间隔1周）均未见到精子。充分告知患者及家属取卵日可能会出现无可用精子可能，患者拒绝睾丸切开取精术，要求若无可用精子则使用供精治疗。配偶经过控制性超促排卵后，于2018年7月3日行取卵术，获卵24枚；但患者2次取精均未找到精子，使用供精体外受精治疗，正常受精22枚，冷冻囊胚14枚，拟择期行冻胚复苏-胚胎移植术。因患者个人原因，至今尚未来院进行胚胎移植。

2 讨论

根据21-羟化酶的缺陷程度，CAH分为经典型和非经典型。非经典CAH一般出生时无典型表现，往往在成年后因不孕症就诊时被发现[6]。CAH引起不育的机制主要有促性腺激素的改变和睾丸肾上腺残余瘤[3]。21-羟化酶缺乏引起皮质醇和醛固酮缺乏，对下丘脑及垂体的负反馈效应减弱，导致肾上腺皮质激素分泌增多，从而刺激肾上腺皮质代偿性增生，产生过量的中间产物，包括17羟孕酮，使其进入肾上腺睾酮合成途径，睾酮和Δ4-雄烯二酮增加，产生过量的雄激素[3]，部分雄激素转化为雌激素，升高的雌激素和雄激素可反馈性抑制FSH、LH的释放。因此，患者性早熟、骨骺提前闭合、身材矮小、睾丸曲细精管及睾丸间质细胞发育异常，精子发生障碍等[6]。据世界卫生组织（WHO）2010年的指南标准，CAH患者中有34%可表现为精液参数正常，24%表现为中度的少弱精子症（浓度在5～15×106/mL），42%表现为严重的少弱精子症或无精子症（浓度低于5×106/mL）[3]。睾丸肾上腺残余瘤被认为是产生于变异的肾上腺组织，位于睾丸纵隔旁和睾丸网，其可压迫曲细精管引起管道梗阻，引起瘤内纤维化和局部淋巴细胞浸润，管周曲细精管透明样改变，纤维化，睾丸间质细胞发生不可逆性损害，导致严重少精子症或无精子症，表现为升高的FSH值和降低的抑制素B值[7]。

该患者口服强的松治疗至今（6+年），在外院及我院多次精液离心检查时均为查见精子，但偶然1次检查发现2×106/mL的精子。在配偶取卵当日，两次手淫取精后均未发现精子。患者FSH值偏高，提示其睾丸组织可能发生不可逆的损害。CAH主要使用糖皮质激素治疗，对不同类型的CAH加用盐皮质激素或手术，部分患者精液参数可能改善。最近一项研究报道2例经典型CAH无精子症者，1例为低促性腺激素者，氢化可的松联合地塞米松治疗后第4个月精液参数恢复正常，第6个月配偶妊娠，37周时分娩1健康女婴[3]。停药1年，第3年再次使用药物治疗，配偶妊娠2次，其中1次为自然流产，另1次在随访时已经妊娠24周。另1例高促性腺激素者经过1年的治疗仍为无精子。蒋波等[8]回顾了8例CAH伴有无精子症或少精子症的患者，FSH、LH均低于正常，睾酮正常或偏高，其中3例伴有睾丸肾上腺残余瘤，所有患者给予地塞米松治疗，治疗3～6个月后6例出现精子或精子浓度有所改善，5例配偶自然妊娠。杨庆等[9]研究3例非经典型CAH者，氢化可的松治疗8个月，例1无精子，例2和例3均可见少量精子，例1行睾丸活检后提示间质细胞增生，随访2～4年后发现例1出现精子，例2精液参数较前改善，例3在随访期间配偶自然妊娠。陈石涛等[10]研究1例低促性腺激素性非经典型CAH的无精子症者在地塞米松治疗中，经3、6、12个月的随访，精子浓度较前有很大的改善，且行稀少精子冷冻。Scaroni等[11]报道1例伴有无精子的21-羟化酶缺陷型CAH者行肾上腺肿物切除后行地塞米松治疗7个月后出现少量精子，8个月后精子浓度为0.6×106/mL，100%不活动，30%形态正常。Rohayem等[12]报道1例促性腺激素低下性经典型CAH者经过氢化可的松联合绒毛膜促性腺激素（hCG）和国产尿人绝经期促性腺激素（hMG）治疗21个月后达到精子浓度0.5×106/mL，治疗第3年其配偶妊娠2次，羊水穿刺后流产1次，自然分娩1次。

21-羟化酶是由CYP21A2基因编码，该基因位于人类第6号染色体短臂21.3的人类白细胞抗原Ⅲ类基因区[13]，目前已知有超过200种的突变[3]。考虑到21-羟化酶缺陷型CAH的高携带率，有必要对先证者的配偶进行CYP21A2的检测。若配偶没有发现携带，则后代发生21-羟化酶缺陷型CAH的风险降低；若配偶检测出为已知的致病突变杂合子，则后代受累的风险为50%[14]。蒋波等[8]研究8例患者行21-羟化酶基因检测，发现均为21-羟化酶基因复合杂合突变，携带男性化表型的p.Ilel72Asn致病突变。辅助生殖技术尤其是植入前胚胎遗传学诊断技术的不断进步使得基因改变者也可以生育健康的后代。2018年我国学者鉴定到两个肾上腺皮质增生症家系CYP21A2基因杂合突变IVS2-13A/C＞G，家系1先证者为纯合突变，其父母为携带者，家系2夫妻双方均为杂合突变携带者，通过植入前遗传学检测后植入遗传学正常的囊胚，再通过产前诊断确认胎儿染色体及基因位点情况，足月分娩健康婴儿[14]。

非经典型CAH往往不易被发现，临床也容易漏诊，睾丸肾上腺残余瘤与睾丸间质细胞瘤难以鉴别[3]。CAH早期发现并治疗可改善男性患儿成年后的生殖功能[15]。研究认为睾丸肾上腺残余瘤虽可进行药物替代治疗或进行手术，但其结局往往不满意，考虑到成年后的不育风险，应建议患者在明确诊断后尽早进行精子冷冻保存，在行睾丸活检前应认真评价睾丸组织周围和睾丸的性质[7]。对于仍不能获得正常精子者，可使用精子库精子使配偶获得妊娠。

综上，CAH低促性腺激素者经糖皮质激素替代治疗或手术治疗联合或不联合hCG+hMG多半可使精液质量有所改善，甚至使配偶成功自然妊娠，但考虑到该疾病为常染色体隐性遗传，因此有必要在生育前进行遗传学咨询和基因检测。