子宫内膜异位症术后应用GnRH-α的疗效观察

李利荣，吕淑兰

(1．榆林市第一医院，陕西榆林719000；2．西安交通大学第一附属医院，陕西西安710000)

子宫内膜异位症(endometriosis,EMs)是育龄期女性最常见的妇科慢性疾病之一，Sanfilippo等在1992年报道青春期及接受激素替代治疗的绝经后女性中也有发生，目前全世界有1.76亿女性患有子宫内膜异位症[1]。对于子宫内膜异位症的保守治疗有三种方法，即：手术、药物抑制及二者合并应用。其中单纯手术治疗后复发率较高，研究表明术前或者术后配合药物治疗基本可以取代部分外科根治性手术，药物应用中促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin-releasing hormone agonists，GnRH-α)因其可以抑制病灶、恢复正常解剖生理功能、能有效地延迟复发、缓解疼痛并能减少再次进行手术的几率[2-3]，目前广泛应用于子宫内膜异位症手术后的辅助治疗，尤其是对于卵巢子宫内膜异位囊肿患者[4]。本研究旨在探讨在榆林市第一医院就诊并手术的卵巢子宫内膜异位症患者，在腹腔镜手术后应用GnRH-α对慢性盆腔痛、复发率及药物副作用情况。

1.研究对象与方法

1.1研究对象

选取2014年1月至2016年5月在榆林市第一医院妇科住院行腹腔镜确诊并接受手术的卵巢子宫内膜异位囊肿[美国生殖医学会(American Society for Reproductive Medicine, ASRM)分期为Ⅲ期及Ⅳ期]并随访直至术后12个月的患者共83例。诊断标准：采用2017年英国国家卫生和临床技术优化研究所(National Institute for Health and Care Excellence，NICE)指南。采用1996年第3次修订的ASRM分期。采用视觉模拟评分法(visual analogue score,VAS)评分标准来评价患者治疗前后痛经、盆腔痛及性交痛的疼痛程度，评分范围0～10分，分值越高表明疼痛程度越严重。复发性子宫内膜异位症的诊断标准[5]：①术后症状缓解3个月后或者停用GnRH-α后病变复发并加重；②术后盆腔阳性体征消失后又出现或加重至术前水平；③术后超声检查发现新的子宫内膜异位症病灶；④血清癌抗原125(cancer antigen 125，CA125)下降后又上升，且除外其他疾病。符合上述②、③、④之一且伴或不伴有①项标准者诊断为复发。

1.2纳入与排除标准

纳入标准：①腹腔镜下进行ASRM分期为盆腔子宫内膜异位症Ⅲ期及Ⅳ患者；②近期无生育要求；③既往无妇科良恶性肿瘤及妇科手术史；④无内分泌疾病，如甲状腺功能异常、高泌乳素血症及库欣综合征等；⑤既往无激素治疗史；⑥腹腔镜术前B超提示一侧或者双侧卵巢囊肿直径≥4cm；⑦可以支付术后应用GnRH-α费用；⑧愿意加入本调查研究并接受随访，签署知情同意书；⑨经过榆林市第一医院健康及伦理委员会批准。

排除标准：①肾功能不全，肾小球滤过率<30mL/min；②肝功能不全；③恶性肿瘤，过去5年内接受放化疗的癌症患者；④消化道疾病，自述慢性肝炎、胆汁淤积性疾病或肝硬化等疾病；⑤痴呆、精神异常者；⑥不能或不愿意签署知情同意书的。

1.3手术方式及治疗方法

所有卵巢子宫内膜异位囊肿患者术前均经常规辅助检查，无明显手术禁忌证，在全身麻醉下行腹腔镜探查术，腹腔镜(奥林巴斯腹腔镜系统，OEV262H、WM-NP2等，日本)下确诊并进行子宫内膜异位症ASRM分期后行腹腔镜下盆腔粘连松解术+一侧或者双侧卵巢子宫内膜异位囊肿剥除术。术中钝性分离肉眼可见的盆腔粘连及钝性剥除囊肿。术后用生理盐水冲洗盆腔。

符合入组标准的患者按意愿分为观察组和对照组。观察组：术后第1次月经来潮的第2日皮下注射曲普瑞林，3.75mg，每隔28日为1个周期注射1次，连续使用6次，并在用药的第3个周期或者出现低雌激素症状时给予口服替勃龙1.25mg/d，1次/d，进行反向添加治疗，同时分别在术后6个月、12个月进行随访，做好观察指标的记录；对照组：分别在术后6个月、12个月进行随访观察，不进行任何药物治疗。

1.4观察指标

首次记录内容包括①一般项目：年龄、体重、身高(用于计算体重指数)；②症状及体征：慢性盆腔痛情况及VAS评分；③实验室检查结果：CA125(UniCel DxI 800免疫分析系统)、肝功能、肾功能，并在月经第2～4天测定血清雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone, LH)及卵泡刺激素(Follicle-stimulating hormone，FSH)水平(采用MAGLUMI 4000 全自动化学发光免疫分析仪，中国)；④术前影像学检查结果：卵巢子宫内膜异位囊肿的大小(EPIQ 5，Philips Ultrasound, inc，美国)；⑤腹腔镜手术中进行ASRM分期。

观察组及对照组在腹腔镜手术后应用GnRH-α治疗6个月，随访至术后12个月，分别复查盆腔B超、血清CA125、血清E2、血清LH、血清FSH、临床症状的改善情况、VAS评分及药物的副作用，探究GnRH-α对卵巢子宫内膜异位症术后慢性盆腔痛、复发率的临床疗效及药物副作用情况。

1.5统计学方法

2结果

2.1两组患者一般临床资料比较

参与本研究的患者共83例，其中观察组共42例,其中2例患者失访，ASRM分期Ⅲ期患者11例，Ⅳ期患者29例；对照组共41例，其中1例患者失访，ASRM分期Ⅲ期患者16例，Ⅳ期患者24例。经正态性检验，两组患者术前基线资料服从正态分布，两组年龄、身体质量指数、卵巢囊肿直径、血清E2、LH及FSH水平、CA125及VAS指数比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

项目观察组(n=40)对照组(n=40)tP年龄(岁)29.10±0.3228.70±0.320.880.38VAS(cm)6.52±0.276.10±0.281.090.28身体质量指数(kg/m2)20.52±0.2920.05±0.281.170.24囊肿直径(cm)8.00±0.367.83±0.320.360.72FSH(IU/L)6.32±2.126.21±1.811.020.25LH(IU/L)18.71±0.8318.25±0.650.520.61E2(pmol/L)56.63±2.6847.80±2.391.620.11CA125(kIU/L)74.48±11.3664.29±8.911.400.17

2.2两组患者随访6个月血清E2、LH及FSH水平的比较

腹腔镜术后，两组患者随访6个月观察组血清E2、LH及FSH水平较对照组均显著下降(均P<0.05)，见表2。

2.3两组患者复发率的比较

两组患者术后随访6、12个月，随访6个月观察组的复发率为0(0/40)，对照组有1例复发，随访12个月观察组的复发率为5%(2/40)，比对照组的复发率22.5%(9/40)低，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

Table 2 Comparison of serum E2, LH, FSH levels at 6-month follow-up between two groups

表3随访12个月两组患者复发率的比较[n(%)]

Table 3 Comparison of recurrence rate at 12-month follow-up between two groups[n(%)]

2.4两组患者随访6个月、12个月VAS指数、血清CA125的比较

腹腔镜术后，两组患者慢性盆腔痛及痛经较前缓解，随访6个月后观察组与对照组VAS指数、血清CA125均较术前下降且有统计学差异(均P<0.05)；随访12个月，观察组VAS指数及血清CA125水平较对照组显著下降(均P<0.05)，见表4。对治疗前及治疗6个月、随访12个月CA125差值进行配对t检验，均存在统计学差异(均P<0.05),见表5。

表4 两组随访6、12个月VAS指数及CA125的比较

2.5药物副反应的比较

观察组在随访过程中有2例患者在使用GnRH-α1个周期、1例患者在使用GnRH-α2个周期后出现潮热、阴道干涩及性欲减退等低雌激素症状，及时给予口服替勃龙(1.25mg/d)反向添加治疗后，症状明显改善。

3讨论

3.1子宫内膜异位症流行病学及治疗措施

子宫内膜异位症主要临床表现为慢性盆腔疼痛、月经异常、盆腔包块、不孕及其他部位的子宫内膜异位症，如腹壁手术瘢痕、肠道、泌尿道、肺部甚至脑部子宫内膜异位病灶引起的相关症状。卵巢子宫内膜异位症(endometriosis ovarian cysts)是子宫内膜异位症常见的表现形式，其发生率为17%～44%，约80%患者表现为一侧卵巢受累，50%患者为双侧卵巢受累[6]。本研究结果卵巢子宫内膜异位囊肿平均直径约为7.9cm，其中左侧受累患者约为31.2%(25/80)，右侧受累约为23.8%(19/80)，双侧受累约为45%(36/80)。子宫内膜异位症为雌激素依赖性疾病，手术治疗虽为首选，但是手术不能消除所有异位病灶，常常需要辅助治疗。Fedele等[7]研究证实腹腔镜手术后卵巢子宫内膜异位囊肿的复发率较高，同时腹腔镜手术只能够切除肉眼可见的子宫内膜异位症病灶，对于盆腔粘连严重或者不能彻底清除病灶时术后需辅助治疗，主要目的是阻止子宫内膜异位症进展，减少子宫内膜异位症病灶的活性及粘连的形成，延缓复发。

3.2 GnRH-α类药物作用机制及本研究的临床疗效

GnRH-α又称促黄体激素释放激素类似物，为人工合成的肽类化合物，可抑制垂体FSH、LH的合成及释放，造成低雌激素状态，使血E2达到绝经后水平，故称药物去势，可直接作用于内膜异位灶，引起内膜异位细胞凋亡，导致短暂闭经，使病灶缩小、萎缩甚至消失[8]，从而显著改善临床症状及延缓复发。本研究曲普瑞林治疗6个周期后患者血清E2及LH水平较对照组显著降低，说明GnRH-α治疗有效。随访12个月观察组及对照组血清CA125水平均较术前显著降低，且观察组较对照组显著下降，观察组复发率(5.0%)显著低于对照组(22.5%)，VAS指数(0.43±0.24)较对照组(3.45±0.35)明显减轻，这与2014年Meta分析研究结果[9]相似，均证实腹腔镜术后辅助GnRH-α可以有效缓解慢性盆腔痛及降低复发率。

3.3 GnRH-α类药物副作用及反向添加治疗

长期应用GnRH-α容易导致低骨量、骨质疏松及低雌激素状态的症候群等副作用[6]。针对GnRH-α引起的副作用，有学者提出反向添加治疗“雌激素窗口剂量理论”，即在不影响治疗效果的前提下，减少药物副作用[10]。研究表明腹腔镜手术后在应用GnRH-α 3个周期始同时反向添加治疗可以显著降低副作用[11]。本研究中观察组在随访过程中有2例患者在使用GnRH-α1个周期、1例患者在使用GnRH-α2个周期后出现潮热、阴道干涩及性欲减退等低雌激素症状，及时给予口服替勃龙反向添加治疗后，症状明显改善。其余观察组患者均在使用GnRH-α 3个周期始反向添加替勃龙治疗，未出现明显的低雌激素症状及骨质疏松。对照组未出现明显低雌激素症状。

综上所述，本研究表明对于ASRM分期Ⅲ期及Ⅳ期的卵巢子宫内膜异位囊肿患者腹腔镜手术后连续使用GnRH-α，同时在出现低雌激素症状或在用药的第2个周期反向添加治疗可以显著改善患者的临床症状、降低复发率及减少药物副作用的发生。