中国女性血清瘦素与多囊卵巢综合征关系的 Meta 分析

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绍兴市第七人民医院检验科浙江绍兴上海交通大学医学院附属新华医院药学部上海

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是一种复杂的内分泌及代谢异常的疾病，在育龄期妇女常见，以排卵功能紊乱或丧失以及雄激素产生过剩为特征，主要临床表现为月经周期不规律、不孕、多毛和/或痤疮[1]。PCOS患者胰岛素抵抗发生率明显高于普通人。已有研究表明脂肪组织可分泌多种细胞因子参与机体代谢、内分泌、免疫等活动。瘦素是由脂肪组织分泌的一种肽类激素，具有广泛的生物学效应，瘦素与相应的受体结合后才能发挥作用[2]。PCOS患者可能同时存在瘦素抵抗，持续伴随高胰岛素血症会导致血清瘦素水平持续增高。已有大量研究表明高瘦素与 PCOS 的发生密切相关，但也有研究表明瘦素与 PCOS无相关性[3]。目前国内已有大量血清瘦素与PCOS相关性的研究，但各个研究存在一定差异，未有瘦素与PCOS相关性的系统评价报道[4-5]。本研究对我国汉族女性血清瘦素与PCOS关系进行meta分析，进一步探讨中国女性血清瘦素与PCOS的关系。

1资料与方法

1.1检索方法

对主要数据库进行检索。检索词英文包括“leptin”、“polycystic ovarian syndrome/PCOS”、“China/Chinese”，中文包括“瘦素”和“多囊卵巢综合征”。检索时间至2016年12月30日，数据库包括PUBMED、Cochrane图书馆、中国知网数据库、万方数据、重庆VIP数据库。

1.2纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

①纳入研究为病例对照研究；②年龄不限；③病例组均为确诊PCOS 患者；④对照组为无卵巢相关疾病的正常女性。

1.2.2排除标准

①未设立对照组；②血清瘦素测方法不明确；③病例组伴有其他影响瘦素水平的疾病。

1.3质量评价和资料提取

参照制定的质量评价表对纳入文献进行资料提取并评价,对纳入研究进行风险偏倚评估，根据New Castle-Ottawa Scale(NOS)文献质量评价量表评分，总分为9分。

1.4统计学方法

对所有检索研究进行分析，对不能进行meta分析的纳入研究予描述性定性分析。用RevMan 5.3对能进行meta分析的研究进行meta分析。连续变量以95%可信区间(confidence interval，CI)的均数差(mean difference，MD)表示。对无异质性的研究(P> 0. 1,I2< 50% ) 用固定效应模型进行meta 分析。对有异质(P< 0.1,I2≥50% )的研究用亚组分析，并用随机效应模型对无法行亚组分析的研究进行分析[6]。

2结果

2.1研究概述及质量评价

最初检索387项中文相关研究，经过仔细筛选51篇研究。经过仔细分析，排除数据不明确及数据重复等[7-9]，最终纳入系统评价的有28项病例对照研究。各纳入研究的基本特征及质量评价见表1。

2.2 Meta分析

2.2.1瘦素与 PCOS 关系

所有研究进行meta分析。结果显示Chi2= 2 630.47,P<0.00001,I2= 99%。研究具有异质性，用随机效应模型；MD= 6.44 (95%CI:5.69～7.19),Z=16.80,P<0.00001，PCOS组血清瘦素明显高于对照组，差异有统计学意义，见图1。

2.2.2发表偏倚分析

利用漏斗图法(funnel plots)分析发表性偏倚，漏斗图呈基本倒置对称的漏斗形，结果表明无明显发表性偏倚，见图2。

表1纳入研究基本特征及质量评价

Table 1 Basic characteristics and quality evaluation of studies

研究发表时间(年)病例组/对照组(n)平均年龄(岁)(病例组/对照组)NOS 评分(分)吕立群等201641/23(28.10±3.70)/ (未报道)8朱临萍等200830/30(未报道)/(未报道)7欣冰等201321/20(20.95±5.63)/(25.80±10.07)7董源芬等200550/33(25.9±4.2)/(29.0±2.6)8孙袁等200475/30(未报道)/(未报道)7范林霄等200536/26(27.9±3.6)/( 27.9±3.3)8杨雪峰等200663/20(17～32)/(25～30)8陈兆军等200734/20(27.24±3.86)/( 28.12±4.18)8王薇薇等200545/20(23～35)/(22～33)8田红革200247/34(未报道)/(未报道)7吕立群等200762/62(未报道)/(未报道)7余高冰等201554/50(26.1±2.8)/(26.1±2.8)8岳峰等201534/30(26.38±2.80)/(26.13±2.84)8陈悦等200558/46(未报道)/(未报道)7徐冬梅等201478/46(未报道)/(未报道)7叶玲玲201258/30(28±4)/(30±4)8王灵彬201345/20(25.6±4.2)/(26.1±3.8)8凌莉莉201584/58(29.4±4.9)/(28.2±5.5)8韩巧珑等200525/21(18～35)/ (未报道)7桑霞等200822/20(27.55±3.25)/(26.55±3.64)8郭小芳等2016118/80(25.47±4.52)/(24.32±6.63)7吴静等200741/30(21.90±5.35)/(25.83±12.06)8蒋婷婷等201640/30(19～41)/(19～41)7邱毅文201350/50(24.9±5.9)/(5.6±5.4)8周岩等201068/32(23～37)/(24～38)7杨文等201031/35(22～34)/(21～34)7王勇军等200973/75(25.3±3.1)/(25.3±3.3)8鲁晓燕等200955/26(27.8±3.7)/(27.7±3.9)8

图1 PCOS组与对照组血清瘦素比较

Fig.1 Comparison of serum leptin between PCOS group and control group

图2 PCOS组与对照组血清瘦素分析漏斗图

Fig. 2 Funnel plots of serum leptin analysis in PCOS group and control group

3讨论

3.1 PCOS的特征及发病机制

PCOS是育龄期妇女常见的内分泌及代谢紊乱综合征，多数研究认为其发病与下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能调节障碍有关，主要临床症状为体重增高、体毛较多、闭经以及持续性无排卵等。PCOS患者的卵巢增大、白膜增厚、多个不同发育阶段的卵泡，并伴有颗粒细胞黄素化。多数研究认为PCOS的发病机制中下丘脑-垂体-卵巢性腺轴功能调节障碍为重要原因之一，涉及多种细胞因子的表达和代谢异常，表现呈多态性，诸如闭经、多毛、肥胖、不孕等[10-13]。

3.2瘦素的特征及与PCOS的关系

瘦素是白色脂肪细胞分泌具有肥胖基因编码的蛋白质，是新型的脂肪因子，参与糖脂代谢，与糖尿病、肥胖相关，在代谢综合征的发生、发展有着重要作用。并有调节水钠反应、促进细胞增殖等作用，与肥胖、高雄激素水平、胰岛素抵抗密切相关,在 PCOS 发生发展中作用明显[14-16]。

有研究表明在PCOS 患者中血清瘦素的升高，当经过锻炼等纠正身体质量指数后，血清瘦素水平可恢复正常。PCOS 患者血清瘦素明显高于相同体重指数的健康女性。瘦素可能参与PCOS的发生, PCOS患者中血清瘦素的表达水平升高。对 PCOS 患者血清瘦素水平是否高于对照组尚无定论。PCOS 患者存在瘦素抵抗的现象，认为其可能与 PCOS 患者体内脂肪分布不均以及脂肪组织中存在的胰岛素抵抗有关[17-20]。

3.3本研究的意义及局限性

PCOS患者血清瘦素受身体质量指数、胰岛素水平等因素影响，目前国内已有大量血清瘦素与PCOS相关性的研究，但未有瘦素与PCOS相关性的系统评价报道，本研究选取瘦素与 PCOS 相关性的病例对照研究，病例组选取所有PCOS患者，不区分肥胖、身体质量指数异常等因素，对照组身体质量指数正常的健康人群。在不考虑身体质量指数、胰岛素水平等因素引起的异质性等情况下，本研究共纳入28篇符合标准的文献进一步研究中国女性血清瘦素水平与 PCOS 间的相互关系，有6项研究显示PCOS组与对照组血清瘦素相比，无明显差异。Meta分析结果显示, PCOS组与对照组血清瘦素相比, PCOS组血清瘦素明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。

但本次系统评价仍有一定局限性，纳入的各研究间存在研究方法的差异；纳入研究均为病例对照研究，缺乏高证据级别的前瞻性研究；瘦素存在不同结构形式，大部分研究仅仅检测了血清总瘦素水平；各研究采用的试剂盒不尽相同，可造成测定结果的偏差；本次系统评价未考虑身体质量指数、胰岛素水平等因素引起的异质性未进行亚组分析。

综上所述, PCOS患者中血清瘦素水平均升高，提示中国女性血清瘦素水平与PCOS存在相关性，血清瘦素升高作为影响因子参与 PCOS 发生。瘦素可作为预测及诊断PCOS的影响因素。