脑卒中后抑郁的研究进展

陈顺 庞涛

[摘要] 脑卒中后抑郁（PSD）是最常见的心理健康问题，约占脑卒中幸存者的33%。PSD对卒中后的康复治疗具有负面影响，导致认知缺陷，同时会显著增加神经血管复发事件。已经证明生物、心理和社会因素在PSD中具有重要作用。目前发现PSD的风险因素和预测因子在筛查和诊断中具有重要意义，但没有相应的检测工具。根据患者的基本情况和反应特征进行药物治疗，同时需要重视心理治疗作用。本文主要基于现有的PSD预测、筛查和治疗等研究进行综述，为相关研究提供参考。

[关键词] 脑卒中后抑郁;病因;预测;诊断;治疗

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）03（b）-0030-05

卒中后抑郁（post-stroke depression，PSD）是脑卒中最常见的并发症之一，主要表现为情绪低落、兴趣减退、睡眠障碍等精神系统疾病。有研究[1]表明，约33%的脑卒中患者在卒中后的不同时期发展成PSD，这对神经功能康复和生活质量产生不利影响，同时会增加疾病治疗的难度，严重患者出现异常行为，甚至自杀，给社会及家庭带来沉重负担[2]。因此，医务工作者应提高对PSD发生的预防和治疗的重视。本文对近年来卒中后抑郁的预测、筛查、诊断及治疗研究进展进行综述，为PSD研究提供参考。

1 脑卒中后抑郁的发病率、患病率和病因

PSD是卒中常见并发症，累计发病率为55%[3]。Hackett等[4]Meta分析显示PSD的发病率为33%，纳入的研究包括缺血性卒中和出血性卒中，蛛网膜下腔出血和短暂性脑缺血发作不包括在内，卒中第一年内抑郁发生率较高，随之开始下降。

目前认为PSD发病原因是生物、心理和社会因素综合作用。生物因子包括缺血炎性反应、遗传易感性、神经营养因子等[5]，同时实验表明细胞因子在神经炎症和神经变性中起主要作用，特别是诱导中风发生的人类神经炎症[6]。同时，许多研究报道卒中后抑郁相关的社会心理因素，研究发现PSD风险因素包括过去患有精神性疾病、神经质人格特质及社会隔离等[7-8]。PSD的病因较为复杂，深入理解病因是预防和治疗抑郁的重要措施，PSD的危险因素、筛查和治疗。

2 脑卒中后抑郁的预测因子和风险因素

抑郁症是卒中后的常见病症，其风险因素和预测因子尚不明确。2005年，Hackett等[4]报道了一个PSD预测因子的系统评价方法，结果显示患者的认知障碍、卒中严重程度和身体残疾与PSD显著相关，同时社会因素与PSD呈正相关，但是这些研究结果是解释性的而不是预测性的，对于识别抑郁症风险较高的患者并不适用。2013年，Ayerbe等[3]报道了PSD 10项预测因子，发现卒中前的抑郁病史与PSD高度一致，同时发现患者的认知障碍、卒中严重程度、缺乏社会或家庭支持及焦虑也会严重影响PSD的发生。2016年，Guiraud等[9]发现PSD新的预测因子，卒中前不良生活事件及卒中发病后6个月内的生活支持与PSD相关。

尽管过去几十年对PSD的危险因素进行了大量研究，仍缺乏临床证据。de Man-van Ginkel等[10]发现精神病史、中风前兆及吸烟史与PSD有关。同时年龄（<70岁）、家族史、性别、神经质和中风严重程度是PSD的风险因素，女性是急性和亚急性期PSD的重要危险因素[11]。

3 脑卒中后抑郁筛查和诊断

PSD诊断还没有统一的方法。与神经系统症状有关的卒中，如失语，意志力丧失或情感缺失会影响PSD检测过程[12]。此外，PSD发生率的变化是抑郁筛查和诊断的重要因素。

PSD筛选比较困难，要考虑3个因素：①PSD筛选工具的有效性和可靠性;②是否进行PSD治疗可改善抑郁症状;③PSD筛选是否能改善患者预后。针对第一个因素，2012年，Meader等[13]Meta分析发现抑郁量表（CES-D）、汉密尔顿抑郁量表（HDRS）和患者健康问卷（PHQ-9）等评价工具可以对PSD进行筛查。同时可以推荐PSD治疗以改善抑郁症状。

对患者进行抗抑郁药物治疗，神经调节，社会心理干预，自我调节可以有效预防PSD。同时需要进一步研究确定这些技术对PSD治疗的意义。目前筛选的最佳时间尚不清楚，筛查工具的敏感性和特异性也随着时间而变化，因此需要对患者进行定时筛选。

4 脑卒中后抑郁可能的生物标志物

2016年，Yue等[14]报道PSD的致病机制及抑郁症的生物标志物，患者外周细胞存活情况及神经营养因子变化，发现血管内皮生长因子（VEGF）和脑源性神经因子（BDNF）参与神经发生，特别是在海马区，VEGF的mRNA在PSD低表达。通过Flk-1增加VEGF表达及信号传导可诱导细胞凋亡。其中胎盘生长因子（PGF）会增加PSD的发生，在转录后调控时VEGF增强其驱动的协同机制反应[15-16]。另外，在PSD患者中发现高水平血清胰岛素生长因子-1（IGF-1）mRNA，而IGF-1和胰岛素生长因子-1受体（IGF-1R）能够抑制炎症过程，减少中风后神经病变和继发性免疫功能降低[14]。

5 脑卒中后抑郁的治疗药物

大多数PSD研究都集中在中风后神经化学环境上。Mccann等[17]Meta分析发现中风与下丘脑-垂体-肾上腺轴和神经炎症的失调有关，在动物模型中使用糖皮质激素和白细胞介素作为拮抗剂，实验证实白介素-1（IL-1）介导中风后快感缺失。

5.1 细胞因子的作用

根据Craft等[18]研究结果，提出了“细胞因子假说”试图解释PSD病理生理学。促炎性细胞因子，如IL-1和肿瘤坏死因子（TNF）可以诱导大鼠抑郁，细胞因子上调酶吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO），催化色氨酸代谢增加，从而限制色氨酸的量。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗的试验证明，低水平的血清素（如在卒中后区域）可以缓解抑郁症状。同时在PSD患者体内也观察到这些細胞因子水平的增加。

5.2 基因组变异

Ramasubbu等[19]研究结果表明5-HTTLPR短变异基因型与PSD之间存在显著相关性。这种多态性可能是由于纯合子降低5-HTT表达水平，最终阻止5-HTT的可用性。其次，较短的等位基因可能更容易导致PSD发生。

5.3 抗抑郁药

抗抑郁药用于治疗PSD由来已久，但其随机化临床对照试验研究很少，使用抑郁症筛选量表具有一定的局限性。相关研究[20]表明PSD确实对药物干预如三环类抗抑郁药有反应，使用的药物有氟西汀，去甲替林和西酞普兰。患者对抗抑郁药治疗具有良好耐受性，但没有抗抑郁药对PSD的有明显优势。

使用依他普仑、氟西汀和去甲替林可以对PSD进行预防性治疗。氟西汀是P450酶的抑制剂，可与多种细胞相互作用，去甲替林会增加谵妄，因此心脏病患者慎用[21-22]。其中，依他普仑是安全有效的抗抑郁药，相较安慰剂对照可以改善患者精神状态[23]。Xu等[24]Meta分析研究证实抗抑郁药治疗的效果，可接受性和耐受性，表明抗抑郁药可减轻PSD患者的抑郁症状。

5.4 他汀类药物的作用

2012年，Kilic等[25]发现他汀类药物通过阻断酶IDO来增加色氨酸的水平，但是确切机制尚不清楚。同时抑郁症也是心血管疾病（CVD）的一个危险因素，筛查抑郁症等心理社会疾病在准确预测和诊断CVD方面非常有益[26]。

5.5 维生素D的作用

维生素D是神经甾体激素，通过色氨酸羟化酶2合成血清素，并在大脑中起调节作用[27]。维生素D缺乏可影响神经递质的合成，如血清素、去甲肾上腺素和多巴胺，同时参与大脑形态的改变[28]。维生素D对神经元有保护作用[29-30]。卒中导致的炎性反应和促炎因子的上调/下调反过来可能与抑郁症有关[31]。Wang等[32]研究发现维生素D水平是PSD的重要决定因素，但是该研究中存在一些局限性。首先，在纳入的对象中严重失语症患者和病情严重的患者被排除，这低估了PSD的实际发生率。其次，选择患者PSD后1个月评估，可能混淆“反应性抑郁症”和“真正的抑郁症”。第三，随访时间短，PSD与损伤部位的相关性难以建立。因此，需要随机对照试验进一步研究，以确定维生素D用于预防和/或治疗PSD的益处。

6 心理治疗

认知行为疗法（CBT）是治疗抑郁症的一种成熟方法[33]，对卒中后的康复很有用，可以减少PSD，导致个体卒中后早期恢复。Kootker等[34]进行了一项随机对照试验，研究发现了CBT方法学的缺陷，它没有评估认知和/或感觉运动的个体缺陷，参与者没有得到准确的指导实现行为改变[35]。

文章治疗也称为诗疗法，主要用于治疗精神障碍，同时也可以推荐用于卒中患者PSD的治疗[36-37]。它是一种心理治疗方法，教育读者关于消极思想和消极情绪，然后提供答案并在日常生活中实施。是一种用于治疗神经症、情绪及行为障碍的辅助工具。诗歌是另一种文学形式治疗，改善卒中后的认知功能，帮助患者恢复正常生活。这是一种自然疗法，为PSD幸存者的生活增添新的感觉。可以帮助患者与诗人的情感联系，让自己得以自愈[38]。

艺术疗法是目前被用于各种疾病新的治疗方式。通过使用节奏，感官刺激，颜色和象征来提供非语言体验以克服心理残疾的治疗[39]。仅靠物理治疗不足以解决失眠、食欲不振、睡眠过度等问题，有必要进行艺术疗法等心理治疗中风幸存者的抑郁和焦虑。

音乐本身就是一种安慰的方式。Geretsegger等[40]尝试用音乐治疗各种疾病，其可以改善自闭症患者的语言发展，行为调整，交流和情绪反应。另外，在患有创伤性脑损伤的患者中施以音乐疗法，可观察到情绪、重音方法和声场的改善[41]。

改良电惊厥治疗（mECT）广泛用于抑郁症治疗。mECT通过诱导自主神经系统，刺激副交感神经。同时mECT可造成心律失常及缺血性心脏病，但mECT对重度抑郁症有益处，可用于PSD的治疗，但需要谨慎使用。

运动训练可以提升运动功能和主观能力及缺血后记忆和认知的恢复[42]。正常运动模型包括约束跑步机和电子引发的自动肌肉收缩。运动训练可以提高心理能力并促進神经恢复以及大脑损伤后的修复。同样，运动可以改善轻度至中度患者的焦虑状态和卒中后功能缺陷症。多项临床前研究显示，如果早期开始运动训练可以控制脑水肿，细胞凋亡和氧化损伤。

社会支持是PSD的保护因素。社会支持是指存在的对患者有帮助的社会关系。虽然研究表明心理治疗对卒中相关抑郁症的预防作用很小，但在支持心理治疗方面尚未找到证据[43]。

婚姻是PSD的保护因素。Liu等[44]研究发现已婚人在卒中1年后抑郁事件发生率较未婚低。已婚有助于降低卒中风险。此外，受过高等教育的已婚患者卒中1年后抑郁发病率低于对照组。

7 结论

PSD是心身疾病，通常是卒中后不可避免的并发症。目前在确定风险因素，诊断和治疗方面取得了很大进展，能够及时进行预防和康复治疗。然而，PSD的病理生理学知之甚少，因此深入了解PSD发生的机制，对于未来的研究具有重要意义，开发更具体的治疗干预措施。着重探索PSD病理生理学因素包括：炎症、神经网络的破坏、遗传易感性、神经营养因子的改变、去甲肾上腺素能改变、多巴胺能和5-羟色胺通路的变化。在心理社会因素方面，卒中前的抑郁，认知障碍和卒中严重程度是PSD较好的预测指标。筛选工具可用于识别PSD，但是需要进一步研究才能找到最佳的研究方法。抗抑郁药可用于PSD治疗，由于副作用低，SSRIs优于TCAs，其他抗抑郁药的临床疗效尚未得到验证。心理治疗已引起关注，其中研究者更倾向于文章疗法，艺术疗法和音乐疗法，这些已被证明有效且无任何副作用。另外，社会支持、婚姻生活和受教育程度也是PSD的保护因素。关于PSD患者全基因组的报道非常少，需要深入研究以揭示PSD的潜在生物标志物。

[參考文献]

[1]  Man SC，Hung BH，Ng RM，et al. A pilot controlled trial of a combination of dense cranial electroacupuncture stimulation and body acupuncture for post-stroke depression [J]. BMC Complement Altern Med，2014，14：255.

[2]  Liu R，Yue Y，Jiang H，et al. A risk prediction model for post-stroke depression in Chinese stroke survivors based on clinical and socio-psychological features [J]. Oncotarget，2017，8（38）：62 891-62 899.

[3]  Ayerbe L1，Ayis S，Wolfe CD，et al. Natural history，predictors and outcomes of depression after stroke： systematic review and meta-analysis [J]. Br J Psychiatry，2013，202（1）：14-21.

[4]  Hackett ML，Anderson CS. Predictors of depression after stroke：a systematic review of observational studies [J]. Stroke，2005，36（10）：2296-2301.

[5]  Loubinoux I，Kronenberg G，Endres M，et al. Post-stroke depression：mechanisms，translation and therapy [J]. J Cell Mol Med，2012，16（9）：1961-1969.

[6]  Novick D，Kim S，Kaplanski G，et al. Interleukin-18，more than a Th1 cytokine [J]. Semin Immunol，2013，25（6）：439-448.

[7]  Lenzi GL，Altieri M，Maestrini I. Post-stroke depression [J]. Rev Neurol（Paris），2008，164（10）：837-840.

[8]  Villa RF，Ferrari F，Moretti A. Post-stroke depression：Mechanisms and pharmacological treatment [J]. Pharmacol Ther，2018，184：131-144.

[9]  Guiraud V，Gallarda T，Calvet D，et al. Depression predictors within six months of ischemic stroke：The DEPRESS Study [J]. Int J Stroke，2016，11（5）：519-525.

[10]  de Man-van Ginkel JM，Hafsteinsdóttir TB，Lindeman E，et al. In-hospital risk prediction for post-stroke depression：development and validation of the Post-stroke Depression Prediction Scale [J]. Stroke，2013，44（9）：2441-2445.

[11]  Shi Y，Yang D，Zeng Y，et al. Risk Factors for Post-stroke Depression：A Meta-analysis [J]. Front Aging Neurosci，2017，9：218.

[12]  Winstein CJ，Stein J，Arena R，et al. Guidelines for Adult Stroke Rehabilitation and Recovery：A Guideline for Healthcare Professionals From the American Heart Association/American Stroke Association [J]. Stroke，2016， 47（6）：98-169.

[13]  Meader N，Moe-Byrne T，Llewellyn A，et al. Screening for poststroke major depression： a meta-analysis of diagnostic validity studies [J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry，2014，85（2）：198-206.

[14]  Yue Y，Jiang H，Liu R，et al. Towards a multi protein and mRNA expression of biological predictive and distinguish model for post stroke depression [J]. Oncotarget，2016，7（34）：54329-54338.

[15]  Cao Y，Linden P，Shima D，et al. In vivo angiogenic activity and hypoxia induction of heterodimers of placenta growth factor/vascular endothelial growth factor [J]. J Clin Invest，1996，98（11）：2507-2511.

[16]  Fischer C，Mazzone M，Jonckx B，et al. FLT1 and its ligands VEGFB and PlGF： drug targets for anti-angiogenic therapy？ [J]. Nat Rev Cancer，2008，8（12）：942-956.

[17]  McCann SK，Cramond F，Macleod MR，et al. Systematic Review and Meta-Analysis of the Efficacy of Interleukin-1 Receptor Antagonist in Animal Models of Stroke：an Update [J]. Transl Stroke Res，2016，7（5）：395-406.

[18]  Craft TK，DeVries AC. Role of IL-1 in poststroke depressive-like behavior in mice [J]. Biol Psychiatry，2006， 60（8）：812-818.

[19]  Ramasubbu R，Tobias R，Buchan AM，et al. Serotonin transporter gene promoter region polymorphism associated with poststroke major depression [J]. J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2006，18（1）：96-99.

[20]  Deng L，Qiu S，Yang Y，et al. Efficacy and tolerability of pharmacotherapy for post-stroke depression：a network meta-analysis [J]. Oncotarget，2018，9（34）：23718-23728.

[21]  Lipsey JR，Robinson RG. Nortriptyline for post-stroke depression [J]. Lancet，1984，1（8380）：803.

[22]  DeVane CL，Markowitz JS. Avoiding psychotropic drug interactions in the cardiovascular patient [J]. Bull Menninger Clin，2000，64（1）：49-59.

[23]  Starkstein SE，Mizrahi R，Power BD. Antidepressant therapy in post-stroke depression [J]. Expert Opin Pharmacother，2008，9（8）：1291-1298.

[24]  Xu XM，Zou DZ，Shen LY，et al. Efficacy and feasibility of antidepressant treatment in patients with post-stroke depression [J]. Medicine（Baltimore），2016，95（45）：5349.

[25]  Kilic FS，Ozatik Y，Kaygisiz B，et al. Acute antidepressant and anxiolytic effects of simvastatin and its mechanisms in rats [J]. Neurosciences（Riyadh），2012，17（1）：39-43.

[26]  Reiner Z，Catapano AL，De Backer G，et al. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias：the Task Force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology （ESC）and the European Atherosclerosis Society（EAS） [J]. Atherosclerosis，2011， 217：S1-S44.

[27]  Patrick RP，Ames BN. Vitamin D hormone regulates serotonin synthesis. Part 1：relevance for autism [J]. Faseb J，2014，28（6）：2398-2413.

[28]  Ganji V，Milone C，Cody MM，et al. Serum vitamin D concentrations are related to depression in young adult US population：the Third National Health and Nutrition Examination Survey [J]. Int Arch Med，2010，3：29.

[29]  Zittermann A，Dembinski J，Stehle P. Low vitamin D status is associated with low cord blood levels of the immunosuppressive cytokine interleukin-10 [J]. Pediatr Allergy Immunol，2004，15（3）：242-246.

[30]  Buell JS，Dawson-Hughes B. Vitamin D and neurocognitive dysfunction：preventing "D"ecline？ [J]. Mol Aspects Med，2008，29（6）：415-422.

[31]  Song C，Wang H. Wang. Cytokines mediated inflammation and decreased neurogenesis in animal models of depression [J]. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2011，35（3）：760-768.

[32]  Wang Q，Zhu Z，Liu Y，et al. Relationship between serum vitamin D levels and inflammatory markers in acute stroke patients [J]. Brain Behav，2018，8（2）：e00885.

[33]  Wilson KC，Mottram PG，Vassilas CA. Psychotherapeutic treatments for older depressed people [J]. Cochrane Database Syst Rev，2008（1）：CD004853.

[34]  Kootker JA，Fasotti L，Rasquin SM，et al. The effectiveness of an augmented cognitive behavioural intervention for post-stroke depression with or without anxiety （PSDA）：the Restore 4 Stroke-PSDA trial [J]. BMC Neurol，2012，12：51.

[35]  Rasquin SM，Van De Sande P，Praamstra AJ，et al. Cognitive-behavioural intervention for depression after stroke：five single case studies on effects and feasibility [J]. Neuropsychol Rehabil，2009，19（2）：208-222.

[36]  Shoshani Helvitz I. Bibliotherapy as a clinical tool and its applications in diagnosis，treatment and teaching medicine [J]. Harefuah，2016，155（12）：770-773.

[37]  Eum Y，Yim J. Literature and art therapy in post-stroke psychological disorders [J]. Tohoku J Exp Med，2015， 235（1）：17-23.

[38]  Miller KK，Combs SA，Van Puymbroeck M，et al. Fatigue and pain： relationships with physical performance and patient beliefs after stroke [J]. Top Stroke Rehabil，2013，20（4）：347-355.

[39]  Eum Y，Yim J，Choi W. Elderly health and literature therapy：a theoretical review [J]. Tohoku J Exp Med，2014， 232（2）：79-83.

[40]  Geretsegger M，Holck U，Gold C. Randomised controlled trial of improvisational music therapy′s effectiveness for children with autism spectrum disorders（TIME-A）：study protocol [J]. BMC Pediatr，2012，12：2.

[41]  Baker F，Wigram T，Gold C. The effects of a song-singing programme on the affective speaking intonation of people with traumatic brain injury [J]. Brain Inj，2005，19（7）：519-528.

[42]  Nie J，Yang X. Modulation of Synaptic Plasticity by Exercise Training as a Basis for Ischemic Stroke Rehabilitation [J]. Cell Mol Neurobiol，2017，37（1）：5-16.

[43]  Hackett ML，Anderson CS，House A，et al. Interventions for preventing depression after stroke [J]. Cochrane Database Syst Rev，2008（3）：CD003689.

[44]  Liu Q，Wang X，Wang Y，et al. Association between marriage and outcomes in patients with acute ischemic stroke [J]. J Neurol，2018，265（4）：942-948.

（收稿日期：2018-09-06  本文編辑：封   华）