卒中后抑郁患者院外抗抑郁药物服用依从性影响因素分析

梅可夫,白宏英,曾志磊,吕慧君,肖健豪,娄季宇

(1郑州大学第二临床学院,郑州450000;2郑州市中心医院)

卒中后抑郁(PSD)是指继发于卒中后，以一系列抑郁症状和相应躯体症状为表现的综合征，是卒中后常见、可治疗但却容易忽视的合并症之一。最近一项荟萃分析提出，卒中后10年内PSD患病率为25%～32%[1]，其严重影响了患者神经功能的康复和生活质量,给个人、家庭及社会带来沉重负担。早期持续的抗抑郁治疗，可避免PSD状态的慢性化[2]。目前PSD的治疗多采用抗抑郁药物，与此同时心理、手术、电击、针灸、音乐等疗法也在探索中[3]。抗抑郁药物不仅能在一定程度上改善抑郁症状，对PSD患者和没有抑郁症状卒中患者的康复也起到积极的作用[4]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂作为抗抑郁药物的重要组成部分，其对缓解抑郁症状以及改善神经损伤、促进残疾恢复均有帮助[5，6]，但是减少PSD的发生或减轻病情严重程度的前提条件需要患者良好的服药依从性。卒中患者的药物服用依从性受许多因素影响[7]。我们调查了PSD患者在院外抗抑郁药物服用依从性的现状，并分析了其影响因素。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择及纳入、排除标准 选择2016年9月～2018年1月于郑州大学第二附属医院、郑州市中心医院住院治疗的PSD患者300例，男137例、女163例,年龄(64.17±11.39)岁。纳入标准:①首次发病，符合第四次全国脑血管病学术会议制定的卒中诊断标准[8]；②意识清楚或经治疗后意识转清楚2周；③由2名经过培训的医生进行神经系统体格检查和会谈观察，并完成90 s四问提问法[9]及PHQ-9抑郁症筛查量表[9]，得分≥10分；④至少服用1种抗抑郁药物。排除标准:①卒中发生前有抑郁病史及其他精神病合并症；②有任何严重或威胁生命的疾病(心、肺、肝、肾衰竭，血液系统疾病，恶性肿瘤等)；③卒中发病前任何原因导致生活不能自理者；④精神活性物质滥用史、痴呆史以及卒中后严重影响高级智能者；⑤拒绝参与本项研究的患者及家属。排除标准:随访期间内因各种原因的失访者及其他非自残导致死亡者。

1.2 资料收集 收集PSD患者住院病例资料中的相关研究信息，包括年龄、性别、教育水平、婚姻状况、居住地、既往史、脑卒中亚型、入院及出院美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分(评价患者神经功能受损的严重程度)、改良Rankin量表(mRS)评分(评价脑卒中后患者的神经功能恢复状况)、PHQ-9量表评分(评价患者抑郁症状的严重程度)、住院天数及服用的抗抑郁药物[艾司西酞普兰(31%)、氟西汀(29%)、黛力新(27%)、阿米替林(17%)等，其余单一抗抑郁药物未超过总量的5%,治疗原则参照文献[9]]等。

1.3 随访 患者出院后6个月时在神经内科门诊对患者进行随访，以调查问卷形式主要记录患者的主要照顾人、服用抗抑郁药物天数、药物效果(服用抗抑郁药物后抑郁症状对比服药前有无明显好转)、药物价格承担能力(患者或其主要照顾人对药物价格的主观感受)，以及有无出现影响选择停止服药的不良反应等信息，对不能来门诊的患者通过电话随访获取患者信息。对有语言障碍或就诊困难的患者，对其主要陪护者进行随访并登记相关信息。通过阅读文献[10]，在遵循治疗原则基础上，我们发现PSD患者遵医嘱服药天数<总随访天数50%会导致病死率明显升高，由此定义药物服用依从性良好为遵医嘱服药天数≥总随访天数的50%，<50%的则为药物服用依从性差，并按照此标准将患者分别纳入依从性好组和依从性差组。

2 结果

本研究共有251例符合条件的PSD患者入组，完成了6个月的随访周期。共排除16例患者，其中随访期间死亡6例，追问病史卒中前有抑郁病史2例，严重或威胁生命的疾病2例，拒绝参与者6例，失访22例，资料不完善11例。入组PSD患者中男101例、女150例，年龄(63.41±11.69)岁。依从性好组96例(38.25%)，男31例、女65例；依从性差组155例(61.75%)，男70例、女85例。

2.1 抗抑郁药物服用依从性单因素分析结果 ①收集指标比较:依从性好组、依从性差组男性分别为31(32.29%)、70例(45.16%)，两组比较，χ2=4.508、P=0.034；年龄分别为(61.70±11.93)、(64.48±11.45)岁，两组比较，t=1.839、P=0.067；两组教育水平为高中以上(含高中)、高中以下分别为45(46.88%)、52例(33.55%)，51(53.13%)、103例(66.45%)，两组比较，χ2=4.440，P=0.035；两组居住地为城市分别有59(61.46%)、68例(43.87%)，农村分别为37(38.54%)、87例(56.13%)，两组比较，χ2=7.336，P<0.01；既往史中两组有吸烟史分别为31(32.29%)、56例(36.13%)，两组比较，χ2=0.385，P=0.535；酗酒史分别为5(5.21%)、26例(16.77%)，两组比较，χ2=7.326，P<0.01；高血压病史分别为79(82.29%)、137例(88.39%)，两组比较，χ2=1.836，P=0.175；糖尿病病史分别为41(42.71%)、79例(50.97%)，两组比较，χ2=1.621，P=0.203；冠心病病史分别为58(60.42%)、102例(65.81%)两组比较，χ2=0.745，P=0.388；两组卒中类型为缺血性卒中分别为71(73.96%)、102例(65.81%)，出血性卒中分别为25(26.04%)、53例(34.19%)，两组比较，χ2=1.839，P=0.175；住院天数>10 d分别为75(78.13%)、101例(65.16%)，两组比较，χ2=4.755，P=0.029；两组住院首次NIHSS评分[分，中位数M(四分位数QR)]分别为10(6.25，13)、7(4.00，11.00)，两组比较，U=5 695.0，P<0.01；出院NIHSS评分[分，中位数M(四分位数QR)]分别为4(2，6)、2(1，6)，两组比较，U=5 815.0，P<0.01；出院mRS评分[分，中位数M(四分位数QR)]分别为1(1，2)、1(1，2)，两组比较，U=6 825.5，P=0.215；出院PHQ-9量表评分[分，中位数M(四分位数QR)]分别为20(17，21)、14(12，17)，U=2 940.5，P<0.01。②调查问卷调查指标比较:依从性好组和差组主要照顾人分类中，无人照顾(含陪护)分别为5(5.21%)和28例(18.06%)、配偶为主要照顾人分别为37(38.54%)和61例(39.35%)、子女为主要照顾人各为31(32.29%)和53例(34.19%)、多人照顾则各为23(23.96%)和13例(8.39%)，两组比较，χ2=17.549，P<0.01；两组认为当前服用的抗抑郁药物药价高各为56(58.33%)和111例(71.61%)，两组比较，χ2=4.695，P=0.003；服用抗抑郁药物自觉效果良好两组各为61(63.54%)和73例(47.10%)，两组比较，χ2=6.442，P=0.011；两组中服药期间出现影响选择停止用药不良反应的各为3(3.13%)和11例(7.10%)，两组比较，χ2=1.776，P=0.183。综上所述，性别、教育水平、居住地、药物价格、药物效果、主要照顾人、酗酒史、住院天数、住院和出院的NIHSS评分、出院PHQ-9评分为PSD患者抗抑郁药物依从性的相关因素(P<0.05或<0.01)。

2.2 抗抑郁药物服用依从性多因素分析结果 以单因素分析时选用的独立性较好且与PSD患者抗抑郁药物服用依从性相关的11个因素为自变量，以依从性良好为因变量，进行二元逐步Logistic回归分析,结果提示，排除混杂因素影响后，PSD患者抗抑郁药物服用依从性是多因素共同作用的结果。药物效果好、PHQ-9量表评分高、有家人陪伴是PSD患者抗抑郁药物服用依从性好的正相关因素(P均<0.05),见表1。

表1 PSD患者抗抑郁药物服用依从性影响因素Logistic回归分析结果

3 讨论

PSD与卒中的预后不良密切相关，不仅可以导致住院时间延长，神经功能恢复障碍，更加丧失独立生活能力，甚至可导致病死率上升。早期识别、准确诊断和及时治疗具有十分重要的临床意义。Krivoy等[9]研究提示，PSD患者抗抑郁药物服用依从性差与病死率增加具有显著相关性。对比以色列一项全国性的大型队列研究，PSD患者中高达69%的人会持续服用抗抑郁药物6个月及以上[8]。本研究结果显示，曾就诊于郑州大学第二附属医院和郑州大学附属中心医院的患者出院后约61.75%处于不规范用药乃至自行停药状态，与文献报道类似。提示PSD患者院外抗抑郁药物服用现状比较严峻。

国外有文献[10]报道，亚裔族群对抗抑郁药物有较低的依从性。还有一些研究通过分析医疗索引数据库，发现年龄较大、对服用抗抑郁药物的积极态度、能与医务人员良好的沟通，以及先前的抑郁治疗经验均是预测更好依从性的因素;而家庭收入低、怀孕、不良作用经历、对治疗不满意和医患关系差的患者被发现与较低的依从性有关[11]。然而,上述资料多为抑郁患者的依从性研究，PSD患者多由于卒中导致，一般年龄偏大，往往有着更低的药物服用依从性,因此需要对国内PSD患者抗抑郁药物服用依从性的影响因素进一步研究，以探讨其有效干预方法。

我们遵循最新的《卒中后抑郁临床实践的中国专家共识》[9]，使用更为方便快捷且有较好信度及效度的PHQ-9抑郁量表[12]替代繁琐常用的汉密尔顿抑郁评分量表对PSD患者进行研究，发现此类患者抗抑郁药物服用依从性与患者抑郁严重程度及服药后效果明显相关。大量抑郁程度相对较低的患者可能除了自身不重视或不了解PSD的危害，医务人员及患者的家庭成员往往也因为患者症状较轻而忽视了此类患者。因此，除了加强对患者及家属的健康宣教，一线临床医务人员也需要提高对较低级别PSD患者的重视程度。目前临床上常用的抗抑郁药物，诸如三环类抗抑郁药起效时间为2～4周；大部分选择性5-羟色胺再摄取抑制剂通常起效更慢，使用4～6周后方可判断其有效性。部分患者因为过长的起效时间导致在治疗初期主观感觉治疗无效而擅自减药、停药,甚至中断所有治疗，这不仅增加了患者的痛苦，严重打击了服药积极性，也增加了患者的不良预后风险。本研究表明抑郁症状的改善与抗抑郁药物依从性密切相关，从侧面提示服用快速起效的抗抑郁药物可能有助于改善症状，进而提高患者的服药依从性。此外，抗抑郁药的快速起效也能明显影响最终的治疗结局。有研究[13]提示，若抗抑郁药物治疗2周时疗效不佳，则6周以后患者达到临床治愈的概率将大幅降低；反之，临床治愈的概率将显著增加。因此，当抗抑郁药物治疗2周仍未达到满意效果时，临床医师应考虑调整治疗方案(增加剂量或更换药物)。研究报道,米氮平、艾司西酞普兰、文拉法辛等新型的抗抑郁药物可通过阻断5-羟色胺(5-HT)受体中的5-HT1A和5-HT1B受体，显著加快上述受体的脱敏过程，迅速解除5-HT释放的抑制效应，增加5-HT的可利用度，从而提高临床疗效，同时也提高了PSD患者及家属药物满意度，进而提高依从性。因此，我们建议临床医生应多关注抗抑郁药物的最新进展，为患者选择更为优化、个体化的药物。本文中，部分患者在服药期间服用了多种抗抑郁药物，且随访患者服用抗抑郁药物种类繁多，列出每一种药物单因素分类研究数据庞大，即使按照药物类别来分类，根据部分文献[14]提示作用机制相同的药物也存在起效速度的明显差异，影响患者症状的主观感受，药物的研究存在一定困难，故本文未做数据分析。

家庭是构成社会支持系统的重要组成部分，是人们获得心理资源和情感支持的重要源泉。相关研究[14]也提示，良好的家庭因素不仅能提高患者服药依从性，同时还可改善其预后。Haley等[15]也关注到PSD患者的抑郁状态也会给陪护人员带来巨大的心理负担。本研究结果提示，无家人照顾的PSD患者药物服用依从性明显下降。因此，需要关注及重视家庭因素对PSD患者用药依从性的影响。另外，如何更好地帮助家庭陪护人员需要引起全社会的关注，未来需要更多的研究关注该领域。

本研究结果显示，依从性差组男性比例、对药物价格敏感性比例均高于依从性好组，依从性差组卒中入院及出院严重程度比例、共病比例均低于预后好组，但二元Logistic回归分析未显示诸因素为依从性预测因素，提示男性、药物价格、卒中入院及出院神经功能受损严重程度、共病可能是影响依从性的混杂因素。

综上所述，抗抑郁药物依从性受多方面因素影响，PHQ-9量表评分高、服用抗抑郁药物自觉效果良好、有家人陪伴均能提高患者的抗抑郁药物服用依从性。鉴于对抗抑郁药物服用依从性差与PSD患者全因死亡率增加有关,在临床实践中，促进这一人群提高药物依从性的探讨十分有价值。本研究还有诸多不足:首先，本研究为单中心研究，纳入患者数目偏少，存在一定的选择偏倚；其次，随访时间短，部分影响因素可能未考虑全面，例如:出院医嘱、患者的收入状况、就诊医院规模等因素，均会影响患者的依从性，有必要继续本研究，纳入更多病例；不同的研究方法在探讨所有影响因素方面都有其局限性。未来的研究应同时整合这些因素，并进一步探索预测PSD患者抗抑郁药物依从性的影响因素。