艾塞那肽对早期2型糖尿病肾病的疗效观察

郑萌萌，钟兴，杜益君，王秀艳，潘天荣

作者单位：安徽医科大学第二附属医院内分泌科，安徽 合肥 230601

近年来糖尿病患病率在世界范围内快速上升，2017年全球糖尿病成人病人达4.25亿，其中，中国患病人数达1.14亿[1]。糖尿病肾病是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是导致终末期肾脏病的主要原因。目前用于治疗糖尿病肾病的药物如血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类及血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类对其虽有一定疗效，但对延缓糖尿病肾病的进展却不十分理想。艾塞那肽为胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、延迟胃排空等途径调节糖代谢。有研究显示，GLP-1受体激动剂还可减少糖尿病肾病尿蛋白的排泄，对肾脏具有保护功能[2]。本研究主要观察艾塞那肽对早期2型糖尿病肾病病人的临床疗效，为糖尿病肾病病人的治疗提供新的思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象选取2016年9月至2018年1月期间在安徽医科大学第二附属医院住院确诊为早期2型糖尿病肾病的病人60例，按照随机数字表法分为艾塞那肽组和对照组。其中艾塞那肽组30例，男23例，女7例，病程(6.37±1.47)年，年龄(51.87±8.53)岁；对照组30例，男21例，女9 例，病程(6.13±1.28)年，年龄(53.93±8.31)岁。本研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。病人或近亲属对研究方案签署知情同意书。

1.2 纳入及排除标准(1)符合1999 年世界卫生组织(WHO)制定的2型糖尿病诊断和分型标准。(2)符合2012 年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)发布的慢性肾病(CKD)评价与管理临床实践指南制定的糖尿病肾脏疾病(DKD)的诊断及分期。(3)服用2种口服降糖药维持3个月，血糖控制不佳[糖化血红蛋白(HbA1c)>7%]。排除标准：1型糖尿病，对该类产品活性成分或任何其他辅料过敏者，感染、妊娠、外伤等应激情况，合并糖尿病严重急性并发症，合并有严重高血压和心脑血管疾病，合并有原发性肾脏疾病、严重肾功能不全[肾小球滤过率(eGFR)<30 mL·min-1·1.73 m-2]及严重肝病，既往有急性胰腺炎病史，已经在使用二肽基肽酶4(DPP-Ⅳ)抑制剂、降脂药物。

1.3 研究方法所有病人均给予饮食指导，运动干预。入组病人为2种口服降糖药物维持3个月，血糖控制不佳(HbA1c>7%)，随机分为艾塞那肽组和对照组。对照组给予常规口服降糖药联合胰岛素治疗，其中口服药物包括二甲双胍和(或)阿卡波糖。艾塞那肽组给予常规口服降糖药联合艾塞那肽[5 μg×60 次/支;10 μg×60 次/支，美国礼来公司，生产批号17F021(5 μg)、17C017(10 μg)]5 μg，2 次/天(早晚餐前60 min内)皮下注射，1月后调整为10 μg，2次/天皮下注射。控制血糖达中华医学会糖尿病学分会规定标准：空腹血糖3.9～7.2 mmol /L，非空腹血糖<10.0 mmol /L。合并高血压病人，予以缬沙坦80 mg，1次/天治疗，控制血压<130/80 mmHg，如未达标，加用其他类降压药物直至血压达标。出院后继续治疗20周，期间通过电话和门诊随访。其中60例病人有58例完成20周的临床观察，艾塞那肽组1例因经济因素拒绝继续使用艾塞那肽退出，对照组1例因外地病人失访。

1.4 观察指标两组病人治疗前及治疗20周后，分别检测病人空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)(己糖激酶法，贝克曼全自动生化分析仪)、HbA1c(高效液相色谱法，贝克曼糖化血红蛋白分析仪)、收缩压(SBP)、体质量指数(BMI)、三酰甘油(TG)(GPO-POD法)、总胆固醇(TC)(酶法)、血清肌酐(SCr)(酶法)、随机尿白蛋白与肌酐比值(UACR)(采用散射比浊法测定尿白蛋白、苦味酸法测定尿肌酐浓度，计算其比值)、血清胱抑素C(CysC)(免疫比浊法)。

2 结果

2.1 两组治疗前基线资料比较治疗前两组年龄、性别构成、病程、BMI、糖代谢指标、血压、血脂、UACR及肾功能等基线资料比较，均差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。两组病人使用降压药种类分布比较，差异无统计学意义(χ2=0.067,0.111,0.218;P>0.05)，见表2。

2.2 两组治疗前后BMI、血糖、血压、血脂的变化

治疗20周后，两组FBG、2 h PG、HbA1c、SBP水平均较治疗前降低(P<0.05)，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。艾塞那肽组BMI较治疗前明显下降(P<0.05)，而对照组BMI较治疗前略有增加，但差异无统计学意义(P>0.05)。艾塞那肽组中TC、TG均较治疗前降低(P<0.05)，且显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

2.3 两组治疗前后肾功能相关指标的比较艾塞那肽和对照组血Scr治疗前后差异无统计学意义(P>0.05)。艾塞那肽组UACR、血清CysC较治疗前明显降低(P<0.05)，且显著低于对照组(P<0.05)，见表3。

表1 早期2型糖尿病肾病60例艾塞那肽组和对照组治疗前基线资料及临床指标比较

表2 早期2型糖尿病肾病60例艾塞那肽组和对照组降压药种类比较/例(%)

3 讨论

糖尿病肾病是糖尿病常见的慢性并发症之一，其发病机制十分复杂，主要由肾脏血流动力改变、糖基化终末产物(AGEs) 的沉积、氧化应激、PKC途径的活化、炎症状态等多种因素共同导致了糖尿病肾病的发生[3]。早期起病隐匿，进展缓慢,一旦进入大量蛋白尿期后，进展至终末期肾病的速度显著加快，故早期诊断、早期治疗至关重要[4]。

表3 早期2型糖尿病肾病60例艾塞那肽组和对照组治疗前后各指标比较

艾塞那肽为GLP-1类似物，主要通过与高亲和力受体(GLP-1R)结合，发挥促进胰岛素合成与分泌、抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β细胞增殖、促进葡萄糖利用等生理作用，从而起到降糖的作用[5]。通过作用于下丘脑摄食中枢以及胃肠道迷走神经从而抑制食欲，延缓胃排空而减轻体质量[6]。本研究中，艾塞那肽组和对照组FBG、2 h PG、HbA1c均较治疗前下降，组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，表明艾塞那肽与胰岛素降糖作用相似。本研究显示，艾塞那肽组BMI较治疗前明显降低(P<0.05)。其减重作用与既往研究结果一致[7]。本研究中艾塞那肽组TG、TC均较治疗前下降，且低于对照组。在1项随访长达3.5年的研究中发现，艾塞那肽在降低病人体质量的同时可降低三酰甘油、胆固醇，与本研究实验结果相一致[8]，表明艾塞那肽可改善血脂谱。

CysC是一种低分子量蛋白质，可通过肾小球自由滤过，在近端肾小管上皮细胞被完全分解代谢，也不被肾小管上皮细胞分泌，其浓度变化不受炎症、肌肉量、性别等因素影响。因此血清CysC可作为反映GFR 较理想的内源性标志物。当肾小球出现轻微损伤时，血中CysC浓度即可出现升高，可作为反映糖尿病病人早期肾损伤的敏感指标[9]。本研究中艾塞那肽组血清CysC较治疗前平均下降0.66 mg/L，较治疗前有所改善，与对照组比较差异有统计学意义。尿微量白蛋白是糖尿病肾损害重要的早期检测指标，Zhang等[10]临床研究发现，在2型糖尿病伴微量白蛋白尿19例病人中，使用艾塞那肽治疗16周后，24 h尿白蛋白总量从107 mg降至65 mg(P<0.05)。本研究中，艾塞那肽组使用艾塞那肽治疗20周后，UACR平均下降44.65 mg/g，而对照组UACR仅平均下降17.94 mg/g，与对照组比较差异有统计学意义，本研究与既往研究结果相一致。其机制可能是GLP-1R除了表达于胰腺及胰腺外组织如心血管系统、中枢神经系统，还广泛表达于肾脏组织[11]。在糖尿病大鼠模型[12]中，艾塞那肽能够抑制肾脏组织中的氧化应激，减轻肾小球肥大及系膜基质增生，抑制肾小球内皮细胞中巨噬细胞浸润，降低肾小球高滤过和尿蛋白排泄率，减缓糖尿病肾病的进展，并且这些效应并不依赖于其降血糖、改变体质量的作用。另外有研究表明，适度减重可减少糖尿病肾病病人尿蛋白的排泄[13]。良好的血糖控制可延缓糖尿病肾病进展，血脂紊乱也加重蛋白尿和肾小球及肾小管间质纤维化的进展，参与心血管并发症的发生[14]。因此艾塞那肽还可能通过降糖、减重、改善血脂谱等途径来起到早期肾脏保护的作用。

综上所述，艾塞那肽治疗早期2型糖尿病肾病的病人，不仅可降糖、减重、改善血脂谱，还能减少尿蛋白排泄，延缓肾病进展。