抗瘤增效方联合甘麦大枣汤加味对宫颈癌患者抑郁和睡眠指数及肿瘤指标的影响*

刘 畅，赵晓珍，蔡玥娇，王少墨，吴 继，徐振晔

（上海中医药大学附属龙华医院肿瘤科，上海 200032）

抗瘤增效方是上海市名中医徐振晔教授多年临床经验总结而成的经验复方，临床应用于抗多种恶性肿瘤的复发与转移治疗，有较好的抗瘤增效作用。课题组在前期的多中心临床对照试验中发现，抗瘤增效方能够有效的延长患者的中位生存期，提高远期生存率，改善生存质量[1-5]。宫颈癌是女性发病率最高的恶性肿瘤之一。宫颈癌患者术后生理结构的改变、激素分泌水平的变化，放、化疗的不良反应以及一些社会因素往往造成患者严重的心理负担，大多表现为失眠、焦虑、抑郁等症状，严重影响患者的预后及康复[6]。甘麦大枣汤被证实在治疗妇女围绝经期、产褥期、及恶性肿瘤合并抑郁和失眠方面具有较好的临床疗效[7-10]，但临床应用需做辨证加减，如何能在改善患者抑郁及失眠的基础上，更有效的提高患者的生存质量，降低患者的肿瘤指标，提高疗效成为宫颈癌临床研究的重点。因此，本研究通过抗瘤增效方联合甘麦大枣汤加味治疗宫颈癌术后及放化疗后抑郁患者，旨在为全面改善患者的生存质量，防止复发转移，为临床综合治疗应用提供更多的参考依据。

1 研究资料

所有资料均来自于2016年3月1日—2018年3月1日期间，就诊于上海中医药大学附属龙华医院肿瘤二科门诊的宫颈癌患者。

1.1 纳入标准 1）患者年龄在18~75岁之间，病理诊断明确。2）经过西医手术治疗或放、化疗结束后半年以内，自愿在未来3个月随访期内接受中药治疗。3）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分为大于8分，符合轻度、中度、重度抑郁标准。4）能够顺利进行正常的语言交流，并自愿签署知情同意书。

1.2 剔除标准 1）有精神病史者。2）有重大免疫缺陷性疾病者。3）有其他器官伴随疾病者。

1.3 一般资料 满足纳入标准并参照剔除标准共纳入研究共186例，将患者年龄从小到大排序，采用SPSS统计软件生成随机分组，分别为对照组及治疗组，每组93例。记录患者的一般情况、治疗前各指标及量表评分。接受3个月随访干预，期间对照组6例、治疗组4例因患者自身原因退出随访，最终对照组87例，治疗组89例纳入分析。两组患者的一般资料详见表1。

2 研究方法

2.1 干预方法 抗瘤增效方由生黄芪、黄精、灵芝、制苍术等6味药组成，甘麦大枣汤以原方甘草、淮小麦、大枣3味药组成。对照组采用甘麦大枣汤加味干预，治疗组采用抗瘤增效方联合甘麦大枣汤加味干预。加减方法：夜寐不安加酸枣仁、茯神；心悸加麦门冬、五味子；烦热加牡丹皮、知母；汗出不固加煅龙骨、煅牡蛎；健忘加石菖蒲、远志；肝郁加柴胡、佛手；大便不通加枳实、枳壳、瓜蒌子；湿热较重加土茯苓、蜀羊泉。诸药相伍，共奏清心除烦，安神宁志，疏肝理脾，行气解郁之效。所有中药饮片均来自于本院中药房，由草药房统一代煎，予患者每日1剂，早晚饭后0.5 h分服，干预治疗周期为3个月。

2.2 评价指标 评价指标包括患者治疗前后汉密尔顿抑郁量表（HAMD）评分、匹兹堡睡眠质量指数（PSQI）得分以及相关血清肿瘤标志物（TM）。通过对比对照组及治疗组患者干预前后，及干预后两组之间各项指标的表达水平差异，评价抗瘤增效方联合甘麦大枣汤加味干预对宫颈癌术后或放化疗后患者的抑郁程度、睡眠质量及肿瘤指标的影响。

2.2.1 汉密尔顿抑郁量表（HAMD） HAMD共24个项目，包括焦虑/躯体化、体质、认识障碍、日夜变化、阻滞、睡眠障碍、绝望感7类因子结构；评分越高表示抑郁越严重。<8分表示没有抑郁症状，8~20分表示可能有焦虑，20~35分表示轻中度抑郁，>35分表示严重抑郁。

2.2.2 匹兹堡睡眠质量指数（PSQI） PSQI由19个项目构成主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、安眠药物的使用以及日间功能7个因子，每个项目按照0~3分的4级评分法，评分越高表示睡眠质量越差。得分>7分表示患者存在睡眠障碍。

2.2.3 肿瘤标志物（TM） 肿瘤指标包括癌胚抗原（CEA）、糖类抗原 125（CA125）、糖类抗原 199（CA199）以及鳞癌抗原（SCC）被证明是宫颈癌预后相关的肿瘤标记物，临床中多项指标的联合检测可以指导临床治疗及预后判断[11]。本研究中，4项肿瘤指标检测结果由本院检验科提供。其中，CEA、CA125、SCC检测采用化学发光法，试剂盒型号为雅培I2000SR。CA199采用电化学发光法，试剂盒型号为罗氏Cobas602。

2.3 统计分析 采用SPSS 21.0统计软件进行数据分析。统计描述部分，计数资料采用频数、百分比表示；计量资料采用均数标准差表示；干预前后的数据采用配对t检验或秩和检验，对照组与治疗组两组间采用两两比较，P<0.05表示差异具有统计学意义。

3 结果

3.1 治疗前后患者HAMD评分变化情况 干预前，对照组患者HAMD得分与治疗组患者得分比较，差异不具有统计学意义；干预3个月后，对照组HAMD得分。与治疗前相比，差异具有统计学意义（P<0.05）；治疗组治疗后得分较治疗前显著降低，差异有统计学意义（P<0.05）；治疗组和对照组患者在治疗3个月后得分，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。

3.2 治疗前后患者PSQI评分 干预前后两组宫颈癌患者PSQI各因子及总得分比较见表3。结果表明，对照组患者在入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、安眠药物的使用以及PSQI总分等方面与干预前比较有所改善，差异有统计学意义（P<0.05）；而治疗组干预后较干预前在入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、安眠药物使用、日间功能以及PSQI总分等方面与干预前比较均有改善，差异有统计学意义（P<0.05）。而两组患者治疗后相比，治疗组患者在睡眠质量、安眠药物使用、日间功能方面明显优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

表1 患者的一般资料比较Tab.1 Comparison of general data of patients 例（%）

表2 干预前后患者HAMD评分变化情况（x±s）Tab.2 Change of HAMD score of patients before and after intervention（x±s） 分

3.3 治疗前后肿瘤标志物 干预前后两组宫颈癌患者CEA、CA125、CA199以及SCC水平比较见表4。对照组干预后患者的CEA及SCC水平较前显著降低（P<0.05）；CA199及CA125水平无显著变化（P>0.05）。治疗组干预后CEA、CA199、SCC均显著降低（P<0.05），且与对照组相比，治疗组 CEA、CA125、CA199、SCC均显著降低差异有统计学意义（P<0.05）。

4 讨论

中国肿瘤患者抑郁发生率在50%以上，严重影响患者的生存质量[12]，且一定程度上影响了患者的预后及放化疗疗效。宫颈癌患者抑郁症发病机制目前尚不十分明确，现代研究表明可能与体内雌激素分泌水平变化有关[13]。此外，社会因素及情志因素也是宫颈癌术后抑郁症的重要致病因素，一些研究发现，患者一旦出现较为严重的失眠及抑郁往往需要通过服用抗焦虑药物、安眠药物等控制病情[13]，但此类药物大多有较强的依赖性及肝肾毒性[12]，不利于患者的长期服用。宫颈癌腹腔镜术后患者心理状况低下与年龄、文化程度、家庭收入、家庭关系、疼痛程度、手术并发症以及对宫颈癌疾病知识的了解程度有关[14-15]。术后早期的宫颈癌患者存在明显的焦虑和抑郁情绪，对患者进行必要的心理疏导，帮助患者协调婚姻关系，将有利于宫颈癌患者的身体和心理的共同康复，提高其生存质量[16]。

抑郁症属中医学“脏躁”范畴，甘麦大枣汤是治疗该病的经典复方。早在张仲景《金匮要略·妇人杂病脉证并治篇》有云：“妇人脏燥，喜悲伤欲哭，象如神灵所作，数欠伸，甘麦大枣汤主之。”《本经》曰：“甘草主五脏六腑寒热邪气，坚筋骨，长肌肉。小麦养心安神，功能养心除烦，用于脏燥，悲伤欲哭症；大枣养血安神、补中益气之功效”。临床治疗妇人脏躁，可做适当加减[17]。有研究发现，甘麦大枣汤加味与文拉法辛通过对海马保护作用，抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴过度亢进，从而纠正抑郁模型大鼠行为学异常[18]。也可能通过下调抑郁症大鼠海马信号转导cAMP-PKA途径，纠正抑郁症模型大鼠行为学变化[19]。

表3 干预前后患者PSQI各因子得分及总分情况（x±s）Tab.3 All factors and total scores of PSQIof patients before and after intervention（x±s） 分

表4 干预前后肿瘤指标比较（x±s）Tab.4 Comparison of tumor indexes before and after intervention（x±s）

抗瘤增效方是上海市名中医徐振晔教授从临床中反复凝练、总结、以益气养精为主兼运脾清热化湿为治则制定的中药复方。主要由生黄芪、黄精、灵芝、制苍术等6味药组成。生黄芪，甘，微温，为补气要药，《本草求真》谓：“入肺补气，入表实卫，为补气诸药之最”；现代研究认为其具有升高白细胞，提高免疫力的作用[20-21]。黄精，甘，平，“补诸虚，止寒热，填精髓”，《本草纲目》曰：补肾益精，滋补肺脾。现代药理研究发现黄精可全面提机体高免疫力[22]，增强巨噬细胞吞噬能力以及脾脏T淋巴细胞和B淋巴细胞增殖能力，提升血清中细胞因子的免疫应答，对癌细胞具有一定杀伤作用[23]。灵芝，滋补强壮，益气血，补精髓，《本草纲目》载灵芝“益心气，补中，增智慧，不忘”，灵芝“利关节，保神，益精气，坚筋骨，好颜色”。灵芝与黄芪、黄精并用，补肾生髓，益气养精扶正，寓补于攻，兼驱其邪。方中制苍术一味，系运脾化湿要药，朱震亨言：“苍术治湿，上、中、下皆可用之。”诸药相伍，药味精简，组方严谨，扶正兼顾减毒，特点鲜明。

大量研究证实甘麦大枣汤可以有效改善宫颈癌患者的抑郁症状[12]，但由于其组方较为精简，临床疗效存在一定的局限，故临床除考虑改善患者抑制症状的同时，需全面提高宫颈癌术后和放化疗后患者的临床疗效，有效防止肿瘤的复发转移。应在甘麦大枣汤治疗的基础上联合应用抗瘤增效之复方，综合提高宫颈癌患者的临床疗效。抗瘤增效方可以明显改善非小细胞肺癌、直肠癌等恶性肿瘤的临床疗效[24]，但尚未报道过抗瘤增效方对宫颈癌术后或放疗后患者的临床疗效。本研究旨在采用以抗瘤增效方联合甘麦大枣汤加味干预宫颈癌术后及放化疗后抑郁患者，探索以甘麦大枣汤改善患者抑郁状态的基础上，观察抗瘤增效方是否可以有效降低患者的肿瘤指标，提高甘麦大枣汤改善抑郁和睡眠质量的功效，进一步完善宫颈癌术后和放化疗后患者的中医药治疗方案。本研究结果证实：应用抗瘤增效方联合甘麦大枣汤在减轻患者抑郁程度、提高睡眠质量、降低肿瘤指标方面均优于单纯使用甘麦大枣汤。通过对比干预前后两组患者各项指标，证实了抗瘤增效方联合甘麦大枣汤加味治疗确实可以改善宫颈癌术后或放化疗后患者的抑郁程度、睡眠质量，降低患者的肿瘤指标，对今后的中医药临床治疗宫颈癌有一定的指导意义。

在未来的研究中，希望通过进一步扩大样本量，采取多因素，多层次的分析方法深入探讨恶性肿瘤患者抑郁症的发病机制及相关危险因素。此外，仍须积极将中医理论与现代医学治疗手段相结合，通过延长治疗周期及长期随访观察，掌握临床中患者通过不同治疗手段的获益情况。从而更准确有效地指导临床，根据不同分型的患者制定合理的治疗方案，改善患者的生存质量，延长生存期，发挥传统中医学的特色与优势，将中医药防治宫颈癌的有效治疗方案推广至临床。