达英-35对多囊卵巢综合征患者代谢与性激素的影响

谷牧青 李扬璐 程姣姣王虎生阮祥燕贾婵维

(1.首都医科大学附属北京妇产医院生殖中心，北京 100026；2.首都医科大学附属北京妇产医院妇科内分泌科，北京 100026)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一种以持续性无排卵及胰岛素抵抗、高雄激素为特征的内分泌紊乱综合征，常见于育龄期妇女。根据体质量指数 (body mass index,BMI)可分为肥胖型PCOS和非肥胖型PCOS，前者的高雄激素血症和胰岛素抵抗表现更加显著[1]，达英-35是临床治疗PCOS患者的常用药物，对于减轻高雄激素相关症状如痤疮、多毛等有显著效果[2]。但达英-35对PCOS患者的体成分、糖脂代谢及肝、肾功能的影响尚存在争议。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年1月至2018年9月就诊于首都医科大学附属北京妇产医院的多囊卵巢综合征患者59例为研究对象，年龄25～42岁，平均年龄(31.6±3.6)岁。纳入标准：(1)25～42岁育龄期中国女性；(2)PCOS诊断依据鹿特丹标准[3]：①无排卵或稀发排卵，即月经周期>35 d，月经≤8次/年，或闭经超过半年。②高雄激素临床表现，如多毛、痤疮，血清睾酮增高。③卵巢呈多囊样改变，阴道超声下直径2～9 mm的小卵泡数>12个和(或)单侧卵巢体积>10 mL，以上 3项标准中具备2项以上即诊断为PCOS。排除标准：可能患有卵巢肿瘤和先天性肾上腺皮质增生症的PCOS患者；妊娠、哺乳期妇女；患有高泌乳素血症等影响性激素水平的疾病者；3个月内使用激素类、降脂、降糖药，合并肝、肾功能异常，有乳腺癌病史及在治疗3个月中生活习惯明显改变的患者。

1.2 达英-35治疗方法

所有PCOS患者从月经或者药物撤退性出血第5天开始口服达英-35,每片含醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate,CPA)2 mg，炔雌醇(ethinyloestradiol,EE) 35μg，每天1片，连续服用21 d，停药后撤退性出血第5天开始下个周期，共计3个周期。

1.3 检测指标

1)人体测量学指标及血压：①身高与体质量：需要保证患者脱掉鞋、帽等以免影响测量数据，双手下垂，并在放松时测量身高(精度达到1 cm)与体质量(精度达到0.1 kg)；② 体质量指数(BMI):计算公式BMI(kg/m2)=体质量(kg)/身高2(m)2；③腰围(waist circumference,WC)：需要保持双脚略微分开，髂前上棘与第12 肋下缘连线的中点测量，精确到0.1 cm；④臀围(hip circumference, HC)：自臀部的最突出的位置测量周径，精确到0.1 cm；⑤血压(收缩压和舒张压)：患者测量前至少休息5 min，测量前半个小时不吸烟、不喝酒、不饮浓茶和咖啡。保持测量手臂与心脏处于同一水平，袖带松紧度合适，测量两次取平均值为最终的结果。

2)血清相关指标：在月经周期第2～3天，月经不规律者在超声检查中未发现直径≥10 mm的卵泡时进行静脉抽血采样。使用德国Siemens公司的ADVIA Centaur XP全自动化学发光免疫分析仪检测性激素指标其中包括卵泡刺激素 (follicle stimulating hormone, FSH)、黄体生成素 (luteinizing hormone, LH)、硫酸脱氢表雄酮(dehydroepiandrosterone sulfate, DHEA-S)、雄烯二酮(androstenedione，AND)、总睾酮( total testosterone, TT)、游离睾酮(free testosterone, FT)和游离雄激素指数(free androgen index, FAI)、性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin, SHBG)以及空腹胰岛素(fasting insuline，FINS)。应用美国Beckman Coulter公司的Synchron LX-20全自动生化检测仪进行血脂、血糖、肝肾功能相关指标的检测其中包括三酰甘油(triglyceride, TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol, HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C)、总胆固醇( total cholesterol, TC) 、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、血尿素氮( blood urea nitrogen，BUN)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、肌酐(creatinine，Cr)。

3)脂肪分布与脂肪百分比：受试者空腹12 h，单衣站立于分析仪上，两手自然下垂，应用北京迈达康医疗设备公司MC/MES00-042肌肉功能分析仪进行检测。

4)稳态模型胰岛素抵抗指数(homeostasis model insulin resistance index，HOMA-IR)：HOMA-IR=FBG(mmol·L-1)×FINS(mIU/L)/22.5，用以评估胰岛素抵抗情况。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 人体测量学指标与血压

体质量、BMI、WC、HC，均较预处理前明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。而收缩压(systolic blood pressure，SBP)、舒张压(diastolic blood pressure，DBP)在预处理前后差异无统计学意义(P>0.05)，详见表 1。

表1 PCOS患者达英-35治疗前后人体测量学指标与血压的比较Tab.1 Comparison of anthropometric indicators and blood pressure in PCOS patients pre-treatment with Diane-35

△1 mmHg=0.133 kPa;PCOS:polycystic ovary syndrome;BMI：body mass index;WC：waist circumference；HC：hip circumference;SBP：systolic blood pressure;DBP：diastolic blood pressure.

2.2 血脂、体脂成分与血糖指标

在合理控制饮食和锻炼的情况下口服避孕药(达英-35)预处理后血脂、体脂成分包括TC、TG、HDL-C、LDL-C、脂肪分布、脂肪百分比比较，差异无统计学意义(P>0.05)。血糖指标:FBG、FINS、HOMA-IR，处理前后差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表2。

表2 多囊卵巢综合征患者达英-35治疗前后血脂、体脂成分与血糖指标比较Tab.2 Comparison of blood lipid, body fat composition and blood glucose in PCOS patientspre-treatment with Diane-35

2.3 性激素相关指标

与口服避孕药(达英-35)预处理3个月前相比，预处理后患者LH显著降低(P<0.01)，FAI明显降低(P<0.05);SHBG显著增高(P<0.001); FSH、TT、DHEA-S、AND、FT浓度差异均无统计学意义(P>0.05)，详见表3。

2.4 肝肾功能相关指标

与口服避孕药预处理3个月前相比较，预处理后患者血BUN有所降低，(P<0.05)。ALT、AST、GGT、Cr浓度差异无统计学意义(P>0.05)，详见表4。

表3 多囊卵巢综合征患者达英-35治疗前后性激素相关指标的比较Tab.3 Comparison of sex hormone related indicators in PCOS patients pre-treatment with Diane-35

表4 多囊卵巢综合征患者达英-35治疗前后肝、肾功能相关指标的变化Tab.4 Changes of liver and kidney function in PCOS patients pre-treatment with diane-35

3 讨论

多囊卵巢综合征是一种病因不明的疾患。临床往往出现患者机体代谢紊乱。2/3的患者是肥胖患者，往往合并胰岛素抵抗和高雄激素。在PCOS中，肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素三个因素互相促进，雄激素过多可导致腹部脂肪堆积增加、胰岛素抵抗，过多的胰岛素加剧雄激素的分泌。PCOS患者常可合并代谢综合征，向心性肥胖、高血压、血脂、血糖代谢紊乱等[4-5]。过多的脂肪、脂肪分布形式会影响女性生育能力，雄激素经过外周芳香化作用转化为雌激素，下丘脑-垂体-卵巢轴的调节改变可能导致排卵障碍。肥胖女性和正常体质量女性比较，受孕率较低。短效口服避孕药如达英-35等目前在临床上已经广泛用于PCOS患者，在调节月经周期，降低雄性激素，调节FSH及LH水平中发挥重要作用，并为PCOS不孕症患者的促排卵治疗提供前期基础。同时，有研究[6]显示，短效口服避孕药可导致患者体质量增加，这可能与其中雌激素引起的水钠潴留有关。但长期的、大规模的临床观察[7]显示，PCOS患者口服达英-35不影响体质量、BMI，甚至使BMI下降。自口服避孕药问世以来其对患者代谢的影响存在争议，研究[8]表明第一代口服避孕药可引发糖耐量受损，随着口服避孕药的更新换代，其中雌激素含量的减低使得口服避孕药对糖代谢的影响明显减少，甚至有研究[9]表明具有改善糖代谢的作用。关于口服避孕药对PCOS患者脂代谢的影响也无一致性结论。此外， 临床研究[10]显示，经过6个月口服避孕药的治疗后患者舒张压明显升高。2018欧洲高血压防治指南[11]指出，口服避孕药可以使血压轻度升高，约5%进展为高血压，未控制的高血压患者不宜应用口服避孕药。当然，使用口服短效避孕药要考虑到肠肝循环，肾排泄可能影响肝、肾功能。

针对上述情况，本研究募集59例PCOS患者，在合理控制饮食和锻炼的情况下，口服达英-35预处理3个月前后进行自身对照，比较患者治疗前后人体测量学指标，包括体质量 、BMI、WC、HC较预处理前降低，差异有统计学意义(P<0.01)。体质量均下降，且差异有统计学意义，说明达英-35治疗可能有较好的减体质量效果，可能进而控制内分泌紊乱情况。PCOS患者过多的雄激素在腹部肥胖和内脏脂肪堆积中起到重要作用，有研究[12]显示，经过抗雄激素治疗的PCOS患者内脏脂肪减少。本研究结果提示，达英-35可能通过抗雄激素作用减少PCOS患者腹部脂肪堆积，从而达到减体质量的效果。但本研究大部分对象的BMI>25 kg/m2,WC>80 cm，属于肥胖型PCOS患者，加之合理的控制饮食和锻炼，有研究[13]表明达英-35对非肥胖型PCOS患者的体质量、BMI、腰臀比无明显影响，可能与研究对象差异有关。本研究还分析了达英-35对患者血压的影响，结果显示，达英-35处理3个月前后SBP轻微升高，而DBP稍降低，但差异无统计学意义(P>0.05)。作为进入不孕治疗前的短期预处理，口服避孕药未发现对血压的明显影响，但鉴于上述既往研究结果，若长期口服应该注意血压的监测。

PCOS患者的脂代谢紊乱主要表现为TG的增高与HDL-C的降低，也可表现为TC、LDL-C的增高，研究[14]显示，口服避孕药对PCOS患者的脂代谢具有一定影响，其中的雌激素成分抑制TG增加、降低LDL-C，增加HDL-C,而孕激素成分对雌激素引起的脂代谢改变起拮抗作用。Luque-Ramrez等[15]对15例口服达英的PCOS患者进行了6个月的随访，结果显示，HDL-C浓度明显增高，LDL-C、TG无明显变化。本研究结果提示，59例PCOS患者口服达英-35干预3个月后，HDL-C稍有增高，TC、TG、LDL-C、脂肪分布、脂肪百分比均稍有下降，总体脂代谢有改善趋势，但其差异无统计学意义(P>0.05)，考虑与处理周期相对较短尚未足以引起脂代谢改变有关，计划进一步长期随访。

高胰岛素血症和胰岛素抵抗是PCOS重要的病理生理基础[16]。PCOS患者常伴有糖代谢紊乱，Ⅱ型糖尿病患病率明显高于一般人群[17]。高胰岛素血症可作用于卵泡膜细胞上的胰岛素受体,进而影响卵泡发育。胰岛素抵抗通过代谢调控促进雄激素分泌增加[18-19]。口服避孕药对POCS患者糖代谢的影响存在争议。早期的研究者使用含高剂量EE的口服避孕药发现可引起糖耐量受损，但近期一些应用低剂量EE的研究提示，口服避孕药对PCOS患者糖代谢无明显负面影响[20]，如一篇系统性综述分析了4个关于口服避孕药和二甲双胍的随机对照研究，两组干预对PCOS患者的胰岛素、血糖浓度影响差异有统计学意义。本研究显示，经过3个月口服达英-35干预后，FBG、FINS、HOMA-IR比较，差异无统计学意义(P>0.05)，说明短期应用达英-35对糖代谢无明显影响。

PCOS患者性激素改变主要以LH和雄激素升高为主，FSH正常或降低。口服避孕药的作用机制是作用于雄激素受体，降低LH水平，促进肝脏SHBG的生成，抑制雄激素生物效应，也可能作用于垂体，降低LH峰值，抑制雄激素的产生，减低卵巢反应性、卵泡发育数[21]。SHBG与胰岛素抵抗、高雄激素、脂代谢等密切相关，还有研究[22]提示，SHBG在PCOS的糖代谢紊乱中是独立危险因素。口服避孕药还可以使SHBG浓度升高，进而使游离雄激素浓度降低，改善PCOS患者高雄激素状态。本研究结果显示，治疗后患者LH、FAI明显降低(P<0.05)、SHBG显著增高(P<0.001)，结果与上述研究结果一致，口服避孕药预处理对改善高雄激素状态、抑制LH浓度有明显效果。FSH、TT、DHEA-S、AND、FT浓度差异无统计学意义(P>0.05)。

本研究也进行了口服避孕药预处理的安全性检测，复方短效避孕药在肝脏内代谢,经肾脏排出。为探索口服避孕药是否对肝、肾功能有负面作用，笔者进行了预处理前后肝、肾功能的比较，与口服达英处理3个月前相比较，处理后患者 BUN有所降低。ALT、AST、GGT、Cr浓度差异无统计学意义，说明应用达英-35治疗PCOS患者具有较高的安全性。

结论：达英-35治疗PCOS患者可能有较好的减体质量效果，对血压无明显影响。达英-35可降低LH浓度，增加SHBG浓度，抑制雄激素生物效应。短期应用达英-35对肝肾功能无明显影响，具有较高的安全性。