奥利司他综合干预对超重或肥胖型PCOS患者雄激素及糖脂代谢的影响

闵 敏 阮祥燕，2* 赵 越 王虎生 程姣姣 罗穗豫 许仲婷 李 萌 张露平 王月姣 Alfred O. Mueck，2

(1.首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科，北京100026；2. 德国图宾根大学妇产医院妇女健康部与妇女健康研究中心，图宾根 D-72076，德国)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一种常见的生殖内分泌疾病，以高雄激素血症、慢性无排卵、卵巢多囊样改变为特征，临床表现为多毛、痤疮、不孕、肥胖，可影响5%～20%的育龄妇女[1]，是无排卵不孕的最常见病因[2]。其远期危害主要有妊娠期合并症、2型糖尿病、心血管疾病及子宫内膜癌的风险增加。有报道[3]指出，PCOS可并发睡眠呼吸暂停、抑郁、非酒精性脂肪肝，是脂肪变性的独立危险因素。

超过50%的PCOS患者出现体质量指数(body mass index，BMI)为24.0～27.9 kg/m2的超重或BMI≥28kg/m2的肥胖[4]。肥胖尤其是腹型肥胖，是引起胰岛素抵抗和高雄激素血症的原因之一。肥胖增加胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症[5]，从而增加脂肪生成并减少脂肪分解；肥胖使卵泡膜细胞对黄体生成素(luteinizing hormone，LH)的刺激敏感、卵巢雄激素分泌增多，加重高雄激素血症[6]，由于雄激素对内脏脂肪细胞形态学和代谢活性的特殊作用，这种内分泌环境反过来作用于脂肪组织的扩增，加重腹型肥胖。循环往复，加重PCOS患者病情。

肥胖和高雄激素血症对PCOS患者的卵泡发育和子宫内膜容受性均有不良影响[7]，减体质量可改善糖脂代谢，降低雄激素浓度，增加受孕率。减体质量的方法很多，如生活方式干预、药物及手术治疗等，生活方式干预是一线疗法[8]，但单用效果不佳；外科手术创伤大、费用高；一般多首选药物治疗，故选择合适的药物意义重大。奥利司他(orlistat)作为目前仅有的获批为减肥适应证药物，是可逆的胃肠道脂肪酶抑制剂，通过抑制饮食中三酰甘油的消化，减少脂肪的吸收，从而起到控制体质量，改善脂质和糖代谢的作用[9]。本研究拟将奥利司他与屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(优思悦，Yaz)联合用于超重或肥胖型PCOS患者的治疗，观察对肥胖PCOS患者雄激素、糖脂代谢、肝肾功能的影响，旨在为临床合理用药选择提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年5月至9月于首都医科大学附属北京妇产医院内分泌科就诊的75例超重或肥胖型PCOS患者为研究对象，本研究经医院伦理委员会批准，伦理批准文号：2018-KY-011-01。所有患者均充分知情并签署知情同意书自愿参加本研究。

1.2 诊断及纳入标准

1.2.1 PCOS诊断标准

依据2018年最新版中华医学会《PCOS中国诊疗指南》[10]，参考2003年欧洲生殖和胚胎医学会与美国生殖医学会鹿特丹专家会议推荐的标准[11]。

1.2.2 超重和肥胖的评判标准

根据我国《中国成人超重和肥胖症预防与控制指南》[12]的定义，BMI=体质量(kg)/身高2(m2)，24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2为超重，BMI≥28 kg/m2为肥胖。

1.2.3 纳入及排除标准

纳入标准：(1)16～40岁育龄期中国女性；(2)BMI ≥24 kg/m2，腰围(waist circumference，WC)≥80cm的超重或肥胖患者；(3)诊断为PCOS的患者。

排除标准：(1)入选前3个月使用过激素类药物或进行过促排卵治疗；(2)患有生殖性传播疾病；(3)患有严重的遗传、躯体疾病或精神心理疾病；(4)一方接触致畸量的射线、毒物、药品并处于作用期；(5)子宫内膜异位症、子宫腺肌症；(6)对所有受试药物任何一种成分过敏；(7)药物禁忌证：①消化性溃疡或吸收不良综合征者；②有反复发作的胆结石、肾结石病史者；③曾被诊断为术后肠粘连者；④有血栓形成的病史(如：深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、脑血管意外等)；(8)肝功能指标超过正常值2倍以上；(9)恶性肿瘤患者；(10)有胰腺炎病史者；(11)近3个月内接受其他研究药物者。

1.3 研究方法

首先进行编号,为1～75号，并事先规定序号1～50者分到组1，51～75者分到组2，研究者安排就诊患者随机抽取事先标注的号码。组1含50例患者，奥利司他加优思悦综合干预；组2含25例患者，单用优思悦。两组患者均在药物撤退性出血后或月经来潮第5天开始服用优思悦(拜耳医药保健有限公司，28粒/盒，含24粒活性药片──每粒含炔雌醇20 μg 和屈螺酮3 mg，及4粒安慰剂)，1 粒/d，连续服用28 d，不停药继续口服下一盒。奥利司他胶囊(杭州中美华东制药有限公司，0.12g×21粒/盒)，3次/d，1粒/次，餐中或餐后半小时内口服。所有患者每个月门诊定期复查，均于治疗3个月后于月经周期第2～5天门诊复诊。

1.4 观察及测量指标

1.4.1 一般指标

年龄、身高、体质量、腰围、臀围(hip circumference，HC)。

1.4.2 血清学指标

治疗前于月经周期第2～5天或月经不规律者于超声未见优势卵泡时抽血，治疗3个月后在撤退性出血的第2～5天抽血。患者空腹≥12 h，早晨8∶00～10∶00肘静脉采血，测量以下指标：卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，FSH)、LH、雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、催乳素(prolactin，PRL)、总睾酮(total testosterone，TT)、游离睾酮(free testosterone，FT)、性激素结合球蛋白(sex hormone-binding globulin，SHBG)、三酰甘油(triglyceride，TG)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)、空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、空腹胰岛素(fasting insulin，FINS)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase， AST)、γ-谷氨酰转移酶(gamma-glutamyltransferase，GGT)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)和肌酐(creatinine，Cr)。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 治疗前、后人体测量学指标比较

虽然治疗前两组各项指标的差异无统计学意义，但仍有一定差距。因此，以各组治疗前、后的差值大小来衡量治疗的效果。结果显示，治疗3个月后，两组患者的体质量、腰围、臀围、BMI均明显下降，但治疗前、后差值比较，组1降幅均明显大于组2(P<0.05)。详见表1。

2.2 治疗前、后性激素变化比较

同样以各组治疗前、后的差值大小来衡量治疗的效果。结果显示，治疗3个月后，组1的P大幅度降低，组2较稳定，其他指标如LH、E2、FT、SHBG两组均有明显变化，但改变的程度组间差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

2.3 治疗前、后糖脂代谢指标比较

观察治疗前、后的差值可知，两组治疗3个月后糖脂代谢指标均有所变化，且变化规律一致，变化幅度组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

2.4 治疗前、后对肝肾功能影响的比较

观察治疗前、后的差值可知，两组治疗3个月后肝肾功能指标均有所变化，且变化规律一致，变化幅度组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表1 治疗前、后人体测量学指标比较Tab.1 Comparisons of anthropometry parameters before and after treatment between two groups

表2 治疗前、后性激素浓度比较Tab.2 Comparisons of sex hormone level before and after treatment between two groups

FSH: follicle stimulating hormone;LH: luteinizing hormone;E2: estradiol;P: progesterone;TT: total testosterone;FT: free testosterone;PRL: prolactin;SHBG: sex hormone-binding globulin；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

表3 治疗前、后糖脂代谢指标比较Tab.3 Comparison of glucose,lipid metabolic items before and after treatment between two groups

TG: triglyceride;TC: total cholesterol;HDL-C: high density lipoprotein-cholesterol;LDL-C: low density lipoprotein-cholesterol;FPG: fasting plasma glucose;FINS: fasting insulin；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

3 讨论

肥胖是PCOS的主要危险因素，两者之间存在多种潜在机制[13]。减重可有效改善患者的临床表现、降低雄激素浓度、恢复排卵，减少远期合并症的发生[14-15]。

临床上常使用复方口服避孕药降低PCOS患者雄激素浓度，如屈螺酮炔雌醇片(Ⅱ)(优思悦)，屈螺酮有较强的孕激素活性，且有抗盐皮质激素和抗雄激素的作用；炔雌醇可使肝脏合成性激素结合球蛋白增多，降低血中游离睾酮的活性。然而它不能减少腹部脂肪的堆积，不能改善胰岛素抵抗，并可能导致远期的代谢紊乱如糖耐量异常、血脂异常及心血管疾病[16]。

奥利司他是一种非全身作用的、具有良好耐受性和有效性的减肥药物[17]，妊娠分级为B级，具有良好的安全性[18]，可长期应用。因其很少被机体吸收入血，故没有明显的全身不良反应。其有明确的减轻体质量及改善腹型肥胖的效果，同时具有降血糖、血脂、血压、胆固醇及改善胰岛素抵抗的作用[19]。奥利司他联合饮食控制较单纯饮食控制而言，能够明显降低肥胖PCOS患者的体质量及高雄激素血症[20]，但其联合优思悦综合干预对肥胖PCOS患者的影响目前研究不多。

表4 治疗前、后对肝肾功能影响的比较Tab.4 Comparisons of effect on liver and kidney function before and after treatment between two groups

ALT: alanine aminotransferase;AST: aspartate aminotransferase;GGT: gamma-glutamyltransferase;BUN: blood urea nitrogen；Cr: creatinine；Group1: orlistat + Yaz;Group2: Yaz.

本研究中，虽然治疗前两组各项指标的差异无统计学意义，但仍有一定差距。因此，以各组治疗前后的差值大小来衡量治疗的效果。结果显示，治疗3个月后，两组的体质量、腰围、臀围、BMI均明显下降，但治疗前后差值比较，组1降幅均明显大于组2(P<0.05)。体质量增加常被认为是激素类避孕药的不良反应，实际上现有的研究证据不足以确定该类药物对体质量的影响[21]，本研究也印证了这一点，且提示联合应用奥利司他减重效果更佳[22]。

就激素浓度而言，同样以各组治疗前、后的差值大小来衡量治疗的效果。治疗3个月后，组1的P大幅度降低，组2较稳定；其他指标如FT两组均明显下降，SHBG两组均明显升高，但改变的程度组间差异无统计学意义(P>0.05)。SHBG在肝脏中合成，雄激素浓度升高下调SHBG的合成[23]，治疗后两组SHBG均明显升高，故雄激素浓度下降。奥利司他是一种全身吸收很少的减肥药物，对卵巢无直接影响，对性激素的影响与体质量降低有关[24]。以往的研究[15，25]也表明奥利司他可明显降低PCOS患者雄激素浓度。

观察治疗前、后的差值可知，两组治疗3个月后，糖脂代谢指标均有所变化，且变化规律一致，变化幅度组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。其中治疗后两组HDL-C升高及LDL-C下降明显，说明两种治疗方案均对血脂代谢有益。奥利司他具有降低总胆固醇的疗效，可有效改善异常脂代谢水平，与以往研究[26]结果一致。

笔者进行安全性分析时发现，两组患者治疗3个月后肝、肾功能指标均有所变化，且变化规律一致，变化幅度组间比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组治疗方案均对肝、肾功能无影响。

目前研究[27]已显示，复方口服避孕药可增加静脉血栓形成的风险，这取决于雌激素剂量和孕激素类型，本研究所用优思悦为目前国内雌激素含量最低的复方口服避孕药，未发生静脉血栓等严重不良事件。本研究表明，奥利司他联合优思悦治疗超重或肥胖型PCOS患者，在降低体质量和BMI、减少腰围及臀围方面优于单用优思悦，为临床合理用药选择提供了依据。