有结核病史的大动脉炎患者临床特点分析

潘丽丽 杜 娟 任燕龙 刘文娴*

(1.首都医科大学附属北京安贞医院风湿免疫科，北京 100029; 2. 首都医科大学附属北京安贞医院心内科，北京 100029)

大动脉炎(Takayasu arteritis，TA)是病因不明的自身免疫性大血管炎，主要累及主动脉及其分支。血管壁炎性反应导致管壁增厚，管腔狭窄、闭塞或动脉瘤，造成组织器官缺血。TA多见于40岁以下青年女性，病因不明。多数研究[1-3]显示与病原微生物感染导致的自身免疫反应有关，尤其是结核分枝杆菌感染被认为可能和TA发病密切相关。我国是结核(tuberculosis，TB)感染高发国家，青壮年亦是结合感染的高发人群。笔者临床工作过程中发现，TA患者既往结核分枝杆菌感染率高，很多患者既往有明确的结核病史。然而有结核病史TA患者与无结核病史TA患者在临床表现、实验室检查和影像学方面的差异尚不清楚。本研究旨在探讨既往结核分枝杆菌感染的TA患者的临床特点。

1 对象与方法

1.1 研究对象

连续选取2014年1月至2018年12月首都医科大学附属北京安贞医院风湿免疫科住院的104例TA患者，其中1例因活动性肺结核而被排除，最终，本研究共纳入研究对象103例。所有患者符合美国风湿病学会[1]1990年TA分类标准。本研究经首都医科大学附属北京安贞医院伦理委员会批准，伦理学审批号：2019017X。记录所有患者的身高，体质量，计算体质量指数(body mass index，BMI)，测量血压，记录既往史、实验室检查及影像学检查结果。根据既往有无结核感染分为2组，结核病史组患者均明确诊断为结核病，并经过正规抗结核治疗。排除标准为活动性结核患者，合并其他自身免疫病或肿瘤患者。活动性结核的定义：细菌学培养检测到结核分枝杆菌，或者抗酸染色阳性，或者有典型的组织学表现(如干酪样坏死、上皮样肉芽肿等)，同时有结核感染的临床表现和影像学表现[1]。TA临床疾病活动度评分分别采用修正的Kerr积分(Modified Version of Kerr’s Criteria，Kerr Score)[2]，印度大动脉炎临床活动积分(Indian Takayasu Clinical Activity Score，ITAS)和印度大动脉炎临床活动积分(Indian Takayasu Clinical Activity Score-A，ITAS-A)[3]进行评估。

1.2 影像学检查

所有患者的血管评估采用磁共振、计算机断层血管造影(computer tomography angiograph，CTA) 或血管彩色多普勒进行评估。主动脉磁共振用于评估胸主动脉病变；肺动脉CTA检查肺动脉病变；对有症状或心电图异常的患者行冠状动脉CTA检查评估冠状动脉受累；其他部位评估采用血管彩色多普勒超声进行检查。TA受累部位分型采用Numano分型[4]。

1.3 血液样本采集

所有患者均于空腹12 h后采集肘静脉血4 mL，血液置于干燥不抗凝试管内，离心3 000 r/min 5 min获取血清。 Hitachi 7600-120 全自动生化仪(日本Tokyo公司)用于检测血清生物化学指标及免疫球蛋白、补体C3 和 C4。外周血细胞成分检测采用流式细胞术，间接免疫荧光法检测抗核抗体(antinuclear antibodies，ANA)，酶联免疫吸附法检测白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)浓度。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)采用魏氏法。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者基本特征比较

TA患者共103例，其中有TB病史19 例，占18.45%，男性3例，女性16例，发病年龄12～53岁，病程1个月～20年，既往结核种类：肺结核15例，结核性胸膜炎2例、支气管内膜结核1例，结核性腹膜炎1例。有结核病史的TA患者，在年龄、性别、病程、BMI等方面与无结核病史的TA患者比较，差异无统计学意义(P>0.05)；高血压、冠状动脉粥样硬化性心脏病(以下简称冠心病)、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus, T2DM)、吸烟史等差异亦无统计学意义(P>0.05)；无TB组患者头晕者较TB组多，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表1。

2.2 两组TA患者影像学分型比较

有TB病史的患者影像学分型以Numano Ⅴ型最为常见(63.16%)，其次是Ⅱb型(15.79%)，无TB病史的患者最常见也是Numano V型，但第二常见的是Ⅰ型(23.81%)，两组患者的影像学分型中最少见的均为Ⅳ型，在TB病史的TA患者中，没有Ⅳ型也没有发现Ⅱa型。本研究比较2组TA患者肺动脉和冠状动脉受累的情况发现，有TB病史的TA患者合并冠状动脉受累的比例为10.53%，无结核病史者中为16.67%；合并肺动脉病变的比例(15.79%)高于无TB病史者(11.90%)；瓣膜病变占73.68%，高于无TB病史者(61.9%)，但差异均无统计学意义 (表2)。

2.3 两组TA患者实验室指标及疾病活动度比较

常规实验室指标TB组患者NE数量较无TB组少，在组间差异有统计学意义(P<0.05)；有TB病史的TA患者血清补体C3、C4低于无TB病史的患者、血清Cr水平高于无TB病史者，差异有统计学意义(P<0.05)。TB组患者结核分枝杆菌干扰素释放试验( interferon-γ release assays，TB-SPOT)高于无TB病史者，差异有统计学意义(P<0.05)。免疫球蛋白、ESR、C-反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、Kerr评分、ITAS以及ITAS-A等指标差异均无统计学意义(表 3)。

表1 两组TA患者基本特征比较

ParametersTAwithTB(n=19)TAwithoutTB(n=84)Statistics(t,Z/χ2)PAgeofonset/a30.26±12.9830.99±11.95-2.2350.815Male/% 3(15.79)13(15.48)0.0010.973Diseaseduration/month24(3,120)48(12,120)1.2440.213BMI/(kg·m-2)22.07±4.8322.59±3.25-0.5770.565Hypertension 4(21.05)23(27.38)0.4430.506Dyslipidemia 1(5.26) 6(7.14)0.0860.769CAD 1(5.26) 5(5.95)0.0130.908T2DM 0(0.00) 4(4.76)0.9410.332Smoker 2(10.53)13(15.48)0.3050.581Fever 4(21.05)13(15.48)1.3590.244Dizziness 4(21.05)48(57.14)8.0740.004Headache 1(5.26)17(20.24)2.4090.121Weightloss 1(5.26) 5(5.95)2.6160.106Chesttightness 8(8.89)19(22.62)3.0420.081Chestpain 5(26.32)18(21.43)1.6220.203Palpitations 2(10.63)11(13.10)0.6770.411Neckpain 1(5.26)10(11.90)0.0010.974Claudication 4(21.05)10(11.90)1.1040.293BPasymmetry10(52.63)28(33.33)2.4790.115Pulselessness 4(21.05)23(27.38)0.3210.571Bruit16(84.22)59(70.24)0.0240.876Erythemanodosa 1(5.26) 1(1.19)0.1760.675 TA:Takayasuarteritis;TB:tuberculosis;BMI:bodymassindex;CAD:coronaryheartdisease;T2DM:type2diabetesmel-litus;BP:bloodpressure.

表2 两组TA患者影像学分型比较Tab.2 Angiographic manifestation of TA patients with or without TB history n(%)

2.4 有TB病史的TA患者治疗随访

对有TB病史的TA患者随访24 (13，42)个月，其中89.5%(17/19)应用糖皮质激素，57.8%(11/19)应用环磷酰胺，10.5% (2/19)应用吗替麦考酚酯，21.1%(4/19)应用甲氨蝶呤，21.1% (4/19)应用托珠单抗治疗。其中4名患者予以预防性抗结核治疗，随访期间有1名患者肺结核复发，其余无结核复发。

3 讨论

TA患者主动脉肉芽肿的形成和组织纤维化是免疫细胞持续活化和促炎细胞因子释放的结果。活化的T细胞释放TNF-α和干扰素-γ，促进单核细胞的长时间活化，导致肉芽肿的形成。持续活化的单核细胞也可以分化为巨噬细胞，通过基质金属蛋白酶和TNF-α的分泌促进血管炎性反应，并最终促进组织纤维化。TA与隐匿性和活动性结核的关系是根据TA患者动脉中肉芽肿样病变的表现首次提出的，其组织学特征与结核肉芽肿相似[5]，因此，可以推测TB感染和TA发病关系密切。但是，仍缺乏TB感染导致的大动脉炎病理改变的直接证据。2010年我国肺结核患病率现况调查[6]结果显示，活动性、涂阳和菌阳肺结核总患病率分别为459/10万、66/10万和119/10万。研究[7-11]结果表明，TA患者既往结核感染率为6.4%～22.0%，显著高于一般人群。然而我国TA患者既往结核感染率以及这些患者的临床特点均未见报道。

表3 有无结核病史的TA患者实验室指标比较

ParametersTAwithTB(n=19)TAwithoutTB(n=84)Statistics(t,zorχ2)PWBC/(×109·L-1)6.80±2.117.97±2.58-1.8440.068NE/(×109·L-1)4.18±1.835.30±2.17-2.0940.039LY/(×109·L-1)2.09±1.022.10±0.77-0.0640.949PLT/(×109·L-1)243.21±63.64269.89±89.75-1.2260.223RBC/(×1012·L-1)4.55±0.464.43±0.481.0000.320Hb/(g·L-1)126.53±15.35123.37±19.830.6500.517ALT/(U·L-1)16.47±15.0217.92±13.04-0.4240.672Cr/(mol·L-1)72.26±49.7859.87±14.552.2720.025Glu/(mmol·L-1)4.91±0.634.97±1.08-0.2500.803TB-SPOT/(pg·mL-1)227.40(32.95,381.42)2.7(0.13,18.10)4.3840.000IL-6/(pg·mL-1)6.9(1.98,17.20)6(2.8,15.70)0.2010.840TNF-α/(pg·mL-1)8.65(4.58,27.32)18(7.70,44.10)1.3880.165IgA/(g·L-1)2.77±1.402.58±1.290.5270.599IgG/(g·L-1)11.86±3.3512.92±4.47-0.9270.356IgM/(g·L-1)1.74±0.991.54±1.380.5620.575IgE/(g·L-1)16.30(10.00,78.00)18.5(9.80,52.15)0.2730.785C3/(g·L-1)1.02±0.191.21±0.26-2.9900.004C4/(g·L-1)0.18±0.070.23±0.09-1.9890.050ANA(+)/%1(5.26)19(23.46)2.9830.084ESR/(mm·h-1)10(6,29)18(6.25,33.25)0.0800.424CRP/(mg·L-1)2.14(10.17,15.35)3.54(0.73,21.07)0.8420.400KerrScore2.21±0.712.30±0.77-0.4500.654ITAS8.95±3.727.87±5.030.7930.430ITAS-A7.37±2.976.24±4.011.1570.250 TA:Takayasuarteritis;TB:tuberculosis;WBC:whitebloodcell;NE:neutrophil;LY:lymphocyte;PLT:platelet;RBC:redbloodcell;Hb:hemoglobin;ALT:alanineaminotransferase;Cr:creatinine;Glu:glucose;TB-SPOT:interferon-γreleaseassays;IL-6:interleukin-6;TNF-α:tumornecrosisfactor-α;Ig:immunoglobulin;C3:complement3;C4:complement4;ANA:antinuclearanti-bodies;ESR:erythrocytesedimentationrate;CRP:C-reactiveprotein;ITAS:IndianTakayasuClinicalActivityScore;ITAS-A:IndianTakayasuClinicalActivityScore-A.

Lim等[7]比较了合并和不合并结核感染的TA患者的临床表现及影像学特点，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。本研究回顾性分析了我国既往有结核感染的TA患者的临床表现，实验室及影像学特点。在103名TA患者中，18.4%既往有明确结核病史。然而，与无结核病史的患者比较，两组患者临床表现、实验室指标、疾病活动度及影像学差异均无统计学意义(P>0.05)。不论有无结核病史，TA患者最常见的临床表现均为血管杂音和脉搏较弱/脉搏不对等[7，10，12]。本研究结果表明，合并结核感染的TA患者，最常见的临床表现为血管杂音和血压不对等，无TB病史组患者最常见临床表现为血管杂音、头晕症状在无TB病史患者中显著高于有TB病史的患者。

不同国家和地区关于TA影像分型的结果不尽相同，Cong等[13]在对125名住院患者的回顾性研究中发现，以Numano Ⅰ型最多。然而在一些研究[14-15]结果中，V型是最常见的，本研究也得到了类似的结果，本研究的2组患者中，有结核病史的TA患者以Numano V型最常见(63.16%)，其次是Ⅱb型(15.79%)，而无结核病史的TA患者最常见的类型也是V型(42.86%)，其次是Ⅰ型(23.81%)。两组患者的影像学分型中最少见的均为Ⅳ型。在有TB病史的TA患者中，没有发现Ⅱa型。本研究分析了TA影像学Numano分型中不包括的肺动脉和冠状动脉受累，两组间差异无统计学意义(P>0.05)。虽然本研究中有结核病史的TA患者合并肺动脉病变的比例(15.79%)高于无TB病史者(11.90%)，但是差异无统计学意义(P>0.05)。心脏瓣膜受累是TA患者病死率升高的危险因素，本研究TB病史瓣膜受累占73.68%，高于无TB病史者(61.9%)，但差异无统计学意义(P>0.05)。

实验室指标中，TB组患者的NE较无TB病史组低，差异有统计学意义(P<0.05)，TB组患者血清肌酐高于无TB病史组，有TB病史的TA患者补体C3及C4较无TB病史组低，差异有统计学意义(P>0.05)。其他免疫学指标IgA、IgG、IgM和IgE、IL-6、TNF-α均差异无统计学意义(P>0.05)。有TB病史的患者由于存在记忆性T细胞，所以TB-SPOT结果显著高于无结核病史者，本研究中对疑似结核感染的患者进行了预防性抗结核治疗，经随访只有1例在治疗过程中出现结核复发。过去的几十年，ESR和CRP一直被认为是和TA疾病活动性相关的指标，Lim等[7]对有无合并TB的TA患者的ESR和CRP进行了比较，两组间差异无统计学意义，本研究也表现出类似的结果。近年来提出了多种关于TA疾病活动度评估的方法，最为公认的为Kerr评分[2]，它涵盖了临床表现、实验室检查和影像学检查，故本研究采用Kerr评分对两组患者的疾病活动程度进行了评估，结果没有发现两组间的差异；近年来有Misra等[3]提出了结合更多临床表现、多个靶器官损害和实验室指标的参数进行评估的ITAS和ITAS-A评分，旨在更加全面评估TA的疾病活动。本研究也对两组患者ITAS和ITAS-A评分进行了分析，两组患者在疾病活动度上差异无统计学意义。

Seko等[15]在TA患者主动脉壁上发现热休克蛋白HSP65，并提出该蛋白与TB感染后主动脉损伤有关。研究[16-17]显示在TA患者血清中检测到针对结核分枝杆菌mHSP65的免疫球蛋白G (IgG)、IgM、IgA放价的升高。Hernandez Pando等[16]在TA患者血清中发现一种循环IgG抗体，为结核分枝杆菌38 000糖蛋白，提示该糖蛋白是人抗结核分枝杆菌感染免疫应答中的特异性抗原。研究[17]显示mTB的IS6110和hupB基因在70%的TA患者主动脉组织标本中被检测到，提示既往结核分枝杆菌感染可能是导致主动脉损伤的原因，TA的血管病变可能是肺外结核的临床表现。尽管尚无结核分枝杆菌导致主动脉损伤的直接证据，但是研究[18-19]提示TA患者主动脉管壁的存在模拟结核分枝杆菌的交叉抗原。

本研究为回顾性研究，有一定的局限性，由于TA发病率低，样本例数相对较少。发现，TA患者既往结核感染比例高。有结核病史的TA患者头晕表现较无结核病史者少，其外周血中性粒细胞数减少、血清肌酐水平升高、血清补体C3、C4水平降低，但其均值均在正常水平。但其机制尚需进一步基础研究探讨，结核分枝杆菌可能参与TA免疫紊乱。