高血压基因多态性的相关研究及其进展

张聪 黄带发

作者单位：110032辽宁省沈阳市，中国人民解放军北部战区总医院干部病房二科

黄带发 教授

随着经济的发展和生活水平的提高，高血压的患病率在我国逐年提高。尤其在中老年人群中，高血压也是其他心、脑血管疾病的主要诱因。原发性高血压的发病不仅与环境因素、生活习惯等因素密切相关，还具有明显的家族聚集性，这可能与基因的显性遗传和多基因关联遗传有关。因此，遗传因素也是原发性高血压重要的发病机制，研究高血压的基因多态性不仅可以进一步明确高血压的发病机制，还可以帮助临床上更有效的选择降压药物及指导治疗。

高血压的遗传研究主要以单核苷酸多态性（SNPs）为主［1］，高血压基因的 SNP 研究目前主要有单基因研究和多基因研究。但是由于个体差异，不同的病人也会表现出不同的基因差异。众多的致病基因及SNPs位点对高血压的发生和发展会产生什么样的影响是我们想要解决的问题。这也是高血压基因研究及基因多态性研究的主要方向和热点。

1 单基因研究

单基因致病性高血压的遗传方式符合孟德尔遗传定律［2］，通常表现为难治性高血压，并且靶器官损害严重，发病年龄较早，有明显的家族史和外显率。目前研究较多，机制较清楚的有以下几种：（1）Liddle综合征；（2）Gordon综合征；（3）拟盐皮质激素增多综合征（AME）；（4）家族性醛固酮增多症；（5）家族性糖皮质激素抵抗（FGR）等。

1.1 Liddle综合征 Liddle综合征是一种少见的常染色体显性遗传的单基因高血压，是儿童、青少年早发严重高血压的一个重要病因。主要临床表现为高血压伴低血钾，严重时可发展为代谢性碱中毒，肾素、醛固酮水平降低。Liddle综合征除了高血压对常用降压药物反应较差，还往往伴有低血钾等相关症状。且因临床症状与原发性醛固酮增多症较相似，故临床上常被误诊为原发性醛固酮增多症。Liddle综合征的主要病因为远端肾小管上皮钠通道（epithelial sodium channel，EnaC）的基因突变。肾小管远端 EnaC包含α、β和γ三个亚单位。Liddle综合征中最常见的突变亚单位是β和γ，其可引发EnaC的密度持续活化，钠重吸收增加，导致细胞外液容量增加，血压升高，同时醛固酮和肾素分泌受到抑制，钾重吸收减少，出现低钾血症、代谢性碱中毒等一系列相关症状［3］。

基因监测有助于早期确诊Liddle综合征并指导精准治疗。Fan等［4］研究发现，Liddle综合征不仅与EnaC的基因突变有关，一个新型基因SCNN1B基因的突变亦是引发Liddle综合征的一个原因。Yang等［5］的研究同样证明了SCNN1B和SCNN1G基因对Liddle综合征的发生具有重要意义。早期基因检测及干预治疗能够预防并发症的发生。Liddle综合征的常规治疗包括限盐，口服阿米洛利或氨苯喋啶，这2种药物都是EnaC阻滞剂，大多数病人使用效果明显。

1.2 Gordon综合征 Gordon综合征，或称假性醛固酮减少症Ⅱ（PHAⅡ），临床常表现为高血压、高血钾、代谢性酸中毒，但肾小球滤过功能正常［2］。1986年Wilson等发现丝氨酸苏氨酸激酶（WNK）家族中的WNK1和WNK4突变可导致Gordon综合征。PHAⅡ是常染色体显性遗传病，由 WNK1、WNK4、CULLIN3、KLHL3、OSR、SPAK 基因突变引起［6］。 这些蛋白质的表达局限于肾脏的远曲小管和集合管。WNK家族蛋白位于远端肾单位集合管，WNK1和WNK4突变均可增强钠-氯共向转运体（Na-Cl co-transporter，NCC）活性，导致钠重吸收增加。Park等［7］发现 KLHL3和CLU3两种基因的突变也与 Gordon综合征有关，KLHL3可与WNK1和WNK4结合，增强肾小管远端上皮细胞膜钾通道的转运能力。PHAⅡ通常对限盐和噻嗪类利尿剂有反应。

PHAⅡ的正确诊断在临床上很重要，因为它可以很容易地用低钠饮食或噻嗪类利尿剂治疗。此外，家族研究可以识别具有未确诊的个体，因为除了一些隐性KLHL3突变之外，导致该疾病的所有突变都是显性突变。治疗上，不同的基因突变治疗亦不相同，WNK4基因突变者对小剂量噻嗪类利尿剂的敏感性超过原发性高血压6倍，WNK1基因突变者对小剂量噻嗪类利尿剂并不十分敏感［6-7］。

1.3 AME AME为常染色体隐性遗传疾病，是由于16号染色体编码11β-羟化类固醇脱氢酶2（11β-HSDⅡ）的 HSDⅡβ2 基因突变所致［2］。 HSDⅡβ2 基因突变致使11β-HSDⅡ活性下降或缺失，抑制EnaC灭活，引起钠重吸收增加，出现类似醛固酮升高的症状［8］，主要表现为轻中度高血压，但血钾多正常。HSDⅡβ2基因突变分为纯合型和杂合型突变，不同突变导致酶活性降低的程度不同。11β-HSDⅡ活性丧失者症状重，划分为AMEⅠ型，婴幼儿时期即可出现重度高血压、低钾和持续性代谢性碱中毒，最后因严重心脑及神经系统并发症而导致死亡。11β-HSDⅡ活性减低者临床表现相对轻，临床上为AMEⅡ型，多在成人期发病，高血压轻度升高，血钾多正常［2，8］。

1.4 家族性醛固酮增多症 家族性醛固酮增多症是一种遗传性疾病，约占原发性醛固酮增多症的5%。家族性醛固酮增多症分为家族性醛固酮增多症Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型。Ⅰ型是一种显性遗传性疾病。由于11β-CYP11B1和CYP11B2基因异常融合导致醛固酮合成增多所致，主要临床表现为早发中重度高血压、伴低血钾、双侧肾上腺增生等［9］。Ⅱ型的发病机制尚不明确。Ⅲ型是由于 KCNJ5基因突变所致。Korzyńska等［10］应用全基因测序技术证明，KCNJ5基因发生体细胞突变与家族性醛固酮增多症Ⅲ型的发病有密切关系，KCNJ5基因体细胞可通过促进 CYP11B2基因mRNA表达上调，增加醛固酮合成。

1.5 FGR FGR由编码糖皮质激素受体的基因NR3C1突变所致［11］。突变的糖皮质激素受体的敏感性降低，使促肾上腺皮质激素（ACTH）反馈性的增多，导致血压升高［12］。Nicolaides研究发现，编码FGR的NR3C1基因中的几个遗传缺陷，包括点突变、缺失或插入、与家族性或散发性全身性糖皮质激素抵抗或Chrousos综合征有关［13］。FGR主要临床表现为盐皮质激素增高，高血压、低钾血症、代谢性碱中毒等。小剂量地塞米松治疗有效。

通过上述几种典型的、目前研究较清楚的单基因遗传性高血压，我们发现临床上具有下列特点的病人需考虑筛查排除单基因遗传性高血压：（1）青少年发病，尤其发病年龄小于40岁；（2）难治性高血压；（3）具有家族遗传性。对临床上怀疑有单基因遗传性高血压的病人进行基因监测，不仅能够筛查出致病基因，尽早进行针对性治疗，还能早期预防并发症的发生和发展。

2 多基因研究

高血压基因多达150余种，除了上文叙述的几种单基因高血压外，还有涉及到肾素-血管紧张素系统（RAS）、交感神经系统和内皮素系统，参与调节血容量的激素和水电解质转运，与动脉硬化和弹性变化相关的脂质代谢，转运系统等，包含了高血压的发病及相关的各种危险因素［1］。病人表现出不同的基因差异，将会导致高血压的分子机制可能在不同的个体中表现为这些相关基因的不同组合。

目前多基因研究比较好的方法是对所有基因及相关SNPs的全基因扫描。高血压多基因的相关SNPs研究主要包括：（1）全基因组关联研究（GWAS）［14］，是从人类全基因组范围内的序列变异中，筛选出与高血压有关的SNPs；（2）国际人类基因组单体型图计划（HapMap）［15］，目标是构建整个人类基因组 DNA 序列中多态位点的常见模式。无论是HapMap还是GWAS都为高血压这种多基因疾病的研究提供了一种新的模式。

3 药物基因组学

目前临床上治疗高血压的主要手段还是以药物治疗为主，药物的基因组学研究可以为临床治疗提供有效的指导，从而帮助临床治疗上更加有针对性地选择药物，提高药物疗效和安全性。药物基因组学的研究不管在国内和国外都是热点，而且药物基因组学研究目前主要以多基因、多位点研究为主。通过药物基因组学研究，可以帮助病人根据个人的基因差异选择个体化治疗，在最大发挥药物有效性的同时，降低不良反应。

目前关于药物基因组学的研究主要集中在肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）相关的基因突变上。RAS在高血压的发病中起着极其重要的作用，其中血管紧张素Ⅱ为RAS的主要效应物质，其主要通过收缩外周血管、增加回心血量等诱发高血压的发生。Zhang等［16］研究发现，RAAS相关的 miR-CYP11B2基因rs531564位点多态性可能参与了高血压的发生，但miR-20INSR基因rs1366600位点的多态性与高血压及并发糖尿病无关。CYP11B2多态性通过影响RAAS引起高血压病。CYP11B2基因编码醛固酮合成酶，调控醛固酮的合成与分泌，使肾素、血管紧张素和醛固酮之间的动态平衡发生改变，破坏了RAAS的稳态［17］。血压调节发生障碍与原发性高血压的发生、发展密切相关。研究表明，血管紧张素Ⅱ的生物学效应几乎全部为AGTRI基因介导的［18］。AGTRI的1166位点与原发性高血压关系最为紧密，位点的碱基突变是高血压的一个危险因素，并且在有遗传家族史的病人中危险性更高。而对于 ACE基因 I／DD多态性研究中［19-21］，其中DD基因型及D等位基因在老年非杓型高血压病人中发生的频率明显增高，而且DD基因型高血压更容易出现左心室肥厚。

4 小结与展望

随着高血压发病率的日渐升高，不仅占用大量的医疗资源，同时严重威胁人们的健康和生活。高血压特殊的遗传易感性不仅为研究高血压的发病机制、疾病进展提供了一个重要的方向，更为早期预防、治疗及防止并发症等方面展示了无限的可能性。发现人类高血压的全部相关基因，明确其在不同种族及性别甚至不同年龄人群中的多态性，揭示与高血压发病、药物选择及疗效相关的多态性，是高血压基因研究的重要目标。尽管，目前对单基因的研究较多，进展较快，但对于多基因的SNPs研究因为高血压相关基因数目庞大、种族差异、巨额研究经费等问题，都使得高血压的SNPs研究成为科研工作者的一个巨大难题和挑战。相信随着科技的发展和进步，基因监测的发展和推广，新型SNPs研究方法的发现，必将极大推进高血压的治疗和预防。