益肾固发方联合小剂量激素治疗系统性红斑狼疮脱发的临床研究

郭文杰， 潘东梅， 魏赈权， 王强， 刘小宝， 林昌松

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院风湿病科，广东广州 510405）

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种可累及全身多个系统的慢性弥漫性自身免疫性结缔组织病，脱发是SLE患者常见的临床表现，给患者带来了极大的精神痛苦，许多患者不得不戴上假发套，心理上极为自卑。国内外文献报道，狼疮脱发的发病率约为5.0%～82.5%[1，2]，且主要是非瘢痕性脱发[3，4]。在治疗上，西医主要以治疗原发病为主，如非甾体类抗炎药、激素及慢作用类抗风湿药等[5]，也可配合米诺地尔外涂。但西药均存在不同程度的副作用，如米诺地尔会导致多毛症[6]，羟氯喹有一定的血液系统损害等。而中医药在治疗狼疮脱发方面有一定的独特优势，研究[7]证明，在使用西药控制病情的基础上，配合中医药治疗，有助于提高疗效和减轻药物的毒副作用。益肾固发方为林昌松教授治疗狼疮脱发的经验方，临床上用于治疗中医辨证属肾虚瘀毒证的狼疮脱发患者，临床疗效显著。本研究拟通过临床随机平行对照试验方法，进一步观察益肾固发方治疗狼疮脱发的临床疗效和安全性。现将研究结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象及分组 选取2017年11月至2018年4月在广州中医药大学第一附属医院风湿病科门诊及病房就诊的59例狼疮脱发患者为研究对象。采用随机数字表将患者随机分为对照组29例和试验组30例。本研究获得广州中医药大学第一附属医院伦理委员会批准，并且所有患者均签署知情同意书。

1.2 病例选择标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准：参照2009年系统性红斑狼疮国际协作组（SLICC）在美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）的诊断分类标准基础上修订的关于SLE的诊断分类标准进行确诊。中医辨证分型标准：参照郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中关于肾虚瘀毒证的证型诊断要点：腰膝酸软，四肢关节肿痛，活动功能受限，伴晨僵，眩晕耳鸣，脱发，口腔溃疡，肌肉瘦削，怕风怕冷，口干，失眠多梦，舌红或暗红，苔少或有剥脱，脉沉细或细数或涩。

1.2.2 纳入标准 ①符合上述SLE的诊断和分类标准；②年龄在18～65岁之间；③系统性红斑狼疮疾病活动指数（SLEDAI）≤14分（参照ACR提出的相关标准[9]）；④近6个月脱发明显，拉毛试验阳性；⑤中医辨证分型属肾虚瘀毒者；⑥自愿参加本研究并签署相关知情同意书的患者。

1.2.3 排除标准 ①重度活动性SLE（SLEDAI＞14分）合并肠梗阻的患者；②伴有其他结缔组织疾病、药物性狼疮症候群、结核病和慢性活动性肝炎等疾病的患者；③合并有心血管、肝肾和造血系统等严重原发性疾病及精神疾病患者；④妊娠期或哺乳期妇女；⑤过敏体质或对本研究所用药物过敏者；⑥使用环磷酰胺、来氟米特等导致严重脱发的患者；⑦先天性秃发（指因遗传因素完全或部分无发或毛发发育不良且稀少）患者；⑧后天性脱发，如：内分泌功能异常、严重急性传染病、慢性疾患（如结核、肝硬化）、皮肤病（如梅毒、麻风）以及外伤引起的脱发患者；⑨其他疾病、药物及理化因素引起的脱发患者。

1.2.4 脱落（剔除）标准 ①依从性差，未按规定方法服药者；②治疗中途自行停止治疗或因发生其他严重不良反应及特殊生理变化而不能继续接受治疗者；③治疗过程中发生意外情况而不能坚持治疗者；④资料不全而影响疗效或安全性判断者；⑤各种原因导致的失访者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 给予口服醋酸泼尼松片治疗。用法：醋酸泼尼松片（上海信谊药厂有限公司生产，批准文号：国药准字H33021207），口服，每次10 mg，每天1次。

1.3.2 试验组 在对照组的基础上给予益肾固发方治疗。益肾固发方的药物组成：熟地黄15 g，盐菟丝子20 g，酒萸肉10 g，酒黄精15 g，制何首乌15 g，淡附片10 g（先煎），山药15 g，茯苓20 g，醋鳖甲30 g（先煎），生地黄15 g，干益母草30 g，牡丹皮10 g，泽泻15 g。以上中药材均购自广州中医药大学第一附属医院中药房。每日1剂，水煎2次（其中淡附片、醋鳖甲先煎1 h），每次煎取约200 mL，合并药液后分早晚2次饭后温服。

1.3.3 疗程及注意事项 2组患者均以治疗3个月为1个疗程，治疗1个疗程后随访。治疗期间嘱患者避风寒，畅情志，慎起居，调饮食和适当功能锻炼。

1.4 观察指标 （1）观察2组患者治疗前后毛发密度、毛发颜色及毛发光泽度，并分别对其进行评分。①毛发的密度（n/cm2）：制做一个边长为1 cm的正方形，并挖成空洞；以两耳连线中点百会穴为中心，选取1 cm2的面积，计数治疗前和治疗后正方形内毛发数目。毛发密度评分：毛发数量增加不明显者评4分，明显增加者评2分，基本同健侧者评0分。②毛发的颜色：分为黑色、黑黄色+（介于黑色与黄色之间，以黑色为主，但肉眼观察不是纯黑色，而且发黄的头发主要以发尾为主）、黑黄色++（毛发颜色以黑色为主，但发黄较黑黄色严重，而且头发面积50%以上稍发黄）3个级别。毛发颜色评分：黑黄色++评4分，黑黄色+评2分，黑色评0分。③毛发的光泽：分为0（光泽差、干枯、开叉、断裂、易起静电）、+（光泽中等、介于光泽佳和光泽差之间）、++（光泽佳、毛发柔顺亮泽）。毛发光泽评分：光泽为0评4分，光泽为+评2分，光泽为++评0分。（2）观察2组患者治疗前后SLEDAI评分、补体C3、C4水平及血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）水平的变化情况。（3）观察2组患者的临床疗效和不良反应情况。其中不良反应评价根据患者的不适感是否影响日常生活及对日常生活影响的程度分为3级：①有不适感，但不影响正常的日常活动者为轻度；②不适感足以影响正常的日常生活者为中度；③不能工作或不能进行正常的日常生活者为重度。

1.5 疗效评价标准 目前对于脱发尚无公认的、量化的、统一的疗效评定标准，本研究的疗效评定标准主要参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[8]中斑秃症的疗效判定记分法制定。脱发指数=毛发密度评分+毛发颜色评分+毛发光泽评分。减分率=治疗前后脱发指数差/治疗前脱发指数×100%。最终综合疗效依据减分率分为4级：①减分率为90%～100%（含90%），判定为临床治愈；②减分率为60%～90%（含60%），判定为显效；③减分率为30%～60%（含30%），判定为有效；④减分率＜30%，判定为无效。总有效率＝（临床治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计方法 采用SPSS 18.0统计软件进行数据的统计学处理。计量资料用均数±标准差（±s）表示，当资料符合正态分布且方差齐时，组内比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验；当资料不符合正态分布时，采用配对样本Wilcoxon秩和检验。计数资料用率或构成比表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确法；等级资料组间比较采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者脱落失访情况 研究过程中，试验组1例脱落，1例失访，对照组2例脱落，无失访病例，最终55例患者（对照组27例、试验组28例）完成了1个疗程的评估。

2.2 2组患者的基线资料比较 试验组28例患者中，男3例，女25例；平均年龄（31±7.12）岁；平均病程（4.91±2.55）年。对照组27例患者中，男2例，女25例；平均年龄（34±6.94）岁；平均病程（6.01±1.83）年。2组患者的性别、年龄、病程等基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

2.3 2组患者临床疗效比较 表1结果显示：治疗3个月后，试验组的总有效率为89.3%，对照组为59.3%，组间比较（秩和检验），试验组的疗效明显优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表1 2组患者临床疗效比较Table 1 Comparison of the clinical efficacy in the two groups n（p/%）

2.4 2组患者治疗前后毛发情况比较 表2～4结果显示：治疗前，2组患者的毛发数量、毛发颜色和毛发光泽比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组患者的毛发数量、毛发颜色和毛发光泽均较治疗前明显改善（P＜0.05），而对照组患者仅毛发光泽较治疗前明显改善（P＜0.05），毛发数量和毛发颜色虽较治疗前有所改善，但差异无统计学意义（P＞0.05）；组间比较，试验组在改善患者的毛发数量、毛发颜色和毛发光泽方面均明显优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

表2 2组患者治疗前后毛发数量比较Table 2 Comparison of the hair amount in the two groups before and after treatment （±s，n）

表2 2组患者治疗前后毛发数量比较Table 2 Comparison of the hair amount in the two groups before and after treatment （±s，n）

①P＜0.05，与治疗前比较；②P＜0.05，与对照组同期比较

毛发数170.23±46.42 176.36±43.52 167.65±48.01 186.34± 66.46①②N组别对照组试验组时间治疗前治疗后治疗前治疗后29 27 30 28

表3 2组患者治疗前后毛发颜色比较Table 3 Comparison of the hair color in the two groups before and after treatment n（p/%）

表4 2组患者治疗前后毛发光泽比较Table 4 Comparison of the hair luster in the two groups before and after treatment n（p/%）

2.5 2组患者治疗前后SLEDAI评分、炎症指标及免疫学指标比较 表5结果显示：治疗前，2组患者的SLEDAI评分、补体C3、C4和ESR、CRP水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，2组患者的SLEDAI评分、补体C3、C4和ESR、CRP水平均较治疗前明显改善（P＜0.05），但治疗后组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。

表5 2组患者治疗前后SLEDAI评分、炎症指标及免疫学指标比较Table 5 Comparison of SLEDAI scores，inflammatory indicators and immune parameters in the two groups before and after treatment （±s）

表5 2组患者治疗前后SLEDAI评分、炎症指标及免疫学指标比较Table 5 Comparison of SLEDAI scores，inflammatory indicators and immune parameters in the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，与治疗前比较

组别对照组N试验组C4[ρ/（g·L-1）]0.1±0.05 0.2±0.04①0.1±0.03 0.2±0.07①时间治疗前治疗后治疗前治疗后29 27 30 28 SLEDAI（s/分）9.9±4.2 7.9±3.2①10.2±4.2 7.2±1.7①CRP[ρ/（mg·L-1）]21.2±4.8 14.1±4.7①20.2±4.2 13.1±3.2①ESR[c/（mmol·L-1）]33.8±11.4 18.5±5.7①35.1±10.5 18.3±4.9①C3[ρ/（g·L-1）]0.6±0.2 0.7±0.1①0.6±0.3 0.8±0.2①

2.6 2组患者不良反应情况比较 对照组和试验组分别有3例和4例患者出现轻度的胃肠道不适，采取对症处理后均转为正常。对照组和试验组不良反应发生率分别为10.34%、13.33%，组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

系统性红斑狼疮（SLE）为一类免疫系统疾病，现代医学认为，SLE的发生与免疫、遗传、环境、药物、感染、性激素及情绪因素相关，其具体病因及病理机制尚不清楚[10-12]。狼疮脱发与SLE的疾病活动有关，是病情加重的非特异性表现之一，目前西医对于狼疮脱发的病理机制还不十分明确，其发生的原因可能是由于局部头皮的血流动力学改变、血管炎症及血液中炎症因子水平升高，促使毛囊加速进入休止期，从而导致毛发脱落。此外，SLE患者的脱发也可见于药物的副作用，如皮质激素引起的男性样脱发、免疫抑制剂引起的弥漫性脱发等。对于狼疮脱发的治疗，西医主要以治疗原发病为主，但西药均存在不同程度的副作用。中医在治疗狼疮脱发上可以结合不同患者的情况进行具体辨证施治，实现个体化治疗，同时又可以进行整体调理，兼顾患者的全身状况。因此，在使用西药控制病情的基础上，配合中医中药的治疗，有助于提高治疗效果和减轻药物副作用。

中医古代没有狼疮脱发的病名，但不少中医文献可见类似的症状记载，如隋朝《诸病源候论》有“须发脱落”、“鬼舔头”样的记载。中医对于脱发的病机，不同医家存有不同意见，归纳起来主要有虚实两方面，虚者如肾阴不足、肾精亏损、气血亏虚、脾虚湿盛、肺燥津亏等，实者有血热生风、湿热蕴结、瘀血阻滞、肝气郁滞等[13-20]。导师林昌松教授认为，狼疮脱发与一般脱发在辨证方面有类似之处，其常见证型以肾虚瘀毒证为主，久病耗伤正气，导致肾阴肾精亏虚，阴损及阳，阴阳两虚，继而因虚致实，血运不畅，最终毛发失于濡养而出现脱发。林昌松教授长期从事各类风湿免疫病的诊治工作，临床疗效显著。益肾固发方为林昌松教授治疗狼疮脱发的经验方，方中熟地黄、酒萸肉、菟丝子、黄精补肾填精，制何首乌补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨，醋鳖甲、生地黄养阴清热，牡丹皮、益母草活血化瘀兼清热解毒，山药、茯苓健脾益气，泽泻祛湿泻浊，以防诸药滋腻碍胃，附子补火助阳以鼓舞正气，诸药相合，共奏益肾固发、活血化瘀、清热解毒之功效。

本研究结果表明，益肾固发方联合小剂量激素治疗狼疮脱发的疗效较单纯使用激素为优，但益肾固发方对SLE的病情无明显改善作用；在安全性方面，2组均有部分患者出现轻度胃肠道反应，经对症处理后均转为正常。表明益肾固发方可有效提高狼疮脱发的治疗效果，且安全性高，值得在临床上推广使用。