乳腺癌免疫治疗的最新进展

章必成，朱诗聪，宋启斌

(1.武汉大学人民医院肿瘤中心，武汉 430060；2.湖北中医药大学第一临床学院，武汉 430065)

在全球范围内，乳腺癌的发病率已经高居女性恶性肿瘤之首，死亡率亦位于前列。虽然恶性肿瘤治疗已经进入免疫治疗时代，但乳腺癌的免疫治疗却举步维艰。2017年，在全球范围内开展的乳腺癌免疫治疗临床研究仍寥寥无几。然而，随着2018年底Ⅲ期IMpassion130研究在欧洲肿瘤内科学会(Eurapean Society of Medical Oncology,ESMO)年会上的发表，乳腺癌正式跨入免疫治疗时代。目前，乳腺癌的免疫治疗研究主要集中在疫苗、嵌合抗原受体T细胞(chimeric antigen receptor-engineered T cells，CAR-T)治疗和免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors，ICIs)等方面。如何合理选择人群和治疗模式，让更多的乳腺癌患者从免疫治疗中获益，是未来此领域的重点发展方向。

1 乳腺癌的免疫学特征

由于对乳腺癌免疫学特征的研究还很不充分，所以乳腺癌一度被认为是免疫治疗的豁免人群。但是，基于以下特征，乳腺癌仍然有从免疫治疗中获益的可能。首先，乳腺癌有较高的肿瘤突变负荷(tumor mutation burden，TMB)。已有研究表明，TMB越高，产生新抗原的数量就越多，作为免疫治疗的识别位点就越多。ALEXANDROV等[1]检测了30种人类恶性肿瘤的突变特征，发现乳腺癌的TMB排名第20位。YARCHOAN等[2]发现在包括乳腺癌在内的27种肿瘤中，TMB与ICIs的疗效存在正相关。与其他亚型乳腺癌相比，三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)有更高的突变率[3]。其次，部分乳腺癌高表达程序性死亡分子配体-1(programmed cell death ligand 1，PD-L1)。在TNBC中，PD-L1阳性表达率约为 20%，高于其他类型的乳腺癌，且表达水平与TNBC的恶性程度呈正相关[4]。接受新辅助化疗后的乳腺癌PD-L1表达率为30%，同时PD-L1表达也与肿瘤浸润淋巴细胞(tumor-infiltrating lymphocytes，TILs)密度呈正相关，联合检测TILs与PD-L1表达可以预测患者新辅助化疗后的病理完全缓解率[5]。此外，有Meta分析显示在晚期乳腺癌中，PD-L1表达与淋巴结转移、组织学分级和TNBC呈明显的相关性，提示PD-L1表达不仅是晚期乳腺癌预后的生物标志物，而且有助于筛选出免疫治疗的合适人群[6]。第三，部分乳腺癌肿瘤微环境中存在更多的TILs。研究表明，TNBC[7]和人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌[8]肿瘤微环境存在更多的TILs，并与预后相关。BECKERS等[9]发现当TNBC中PD-L1的表达显著升高时，TILs浸润率也升高，且与较好的临床预后相关。

2 乳腺癌免疫治疗的进展

2.2CAR-T治疗 CAR-T治疗是一种肿瘤过继细胞免疫疗法，基本原理是利用基因工程修饰T淋巴细胞，使其表达嵌合抗原受体，以非主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex，MHC)限制性的方式杀伤肿瘤细胞。CAR-T治疗目前已在血液系统肿瘤中大获成功，并有多款CAR-T产品被美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市。但是，CAR-T疗法在实体肿瘤效果欠佳。目前用于晚期乳腺癌CAR-T治疗的靶点包括HER2、cMET和CEA等，相关临床研究多为Ⅰ或Ⅱ期[12]。CAR-T治疗在实体瘤中面临着许多难点和挑战，包括：①尽管CAR-T有着识别多个抗原的优势，但由于它仅能识别细胞表面的抗原，导致实体瘤中癌细胞抗原仅有少数被识别。如何提高对靶抗原的识别效率？②如何保证CAR-T细胞持久地较高水平存在于患者外周血中？③如何使CAR-T细胞有效靶向迁移到肿瘤部位？④如何武装CAR-T细胞来克服肿瘤微环境对它造成的负面影响？为了解决这些问题，开发新的识别抗原途径、联合相关细胞因子、激活共刺激信号、阻断共抑制信号、联合其他免疫疗法都是未来可行的方向。CAR-T疗法在乳腺癌中的疗效和安全还需更多的临床试验来证明[12]。

2.3ICIs

2.3.1Atezolizumab IMpassion130研究是一项国际多中心、随机、双盲的Ⅲ期临床研究，旨在评估Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇一线治疗的局部晚期或转移性TNBC的疗效和安全性。研究表明，Atezolizumab联合化疗能降低意向性治疗(intention to treatment，ITT)人群以及 PD-L1 阳性人群的疾病恶化或死亡风险，显著改善PFS。这是全球首个在晚期TNBC患者人群中公布阳性结果的Ⅲ期免疫治疗研究[13]。研究共入组TNBC患者902例，随机接受一线Atezolizumab联合白蛋白紫杉醇治疗对比安慰药联合白蛋白紫杉醇治疗。结果显示，在ITT人群中，联合治疗组的无进展生存期(progression free survival，PFS)为7.2个月，对照组为5.5个月(HR=0.8，P=0.002 5)；在PD-L1阳性人群中，联合治疗组中位PFS为7.5个月，对照组为5个月(HR=0.62，P<0.000 1)。在12.9个月的随访中，PD-L1阳性患者的总生存(overall survival，OS)从15.5个月延长至25.0个月。两组最常见不良反应的发生率相似。

2.3.2Pembrolizumab Pembrolizumab治疗乳腺癌的临床研究多为Ⅰ或Ⅱ期。Ⅱ期KEYNOTE-086研究将接受Pembrolizumab单药治疗的晚期TNBC患者分别纳入两个队列，队列A为既往接受过治疗的晚期TNBC患者，不论PD-L1表达量；队列B为PD-L1阳性晚期一线治疗的TNBC患者。队列A中总体人群、PD-L1阳性和PD-L1阴性人群的客观有效率(overall response rate，ORR)均为4.7%～4.8%，PFS为1.9～2.0个月，但PD-L1阳性人群的OS为28.3个月，明显高于总体人群和PD-L1阴性人群。队列B患者的ORR为23.1%，有临床意义的缓解持续时间可达10.4个月；虽然患者的PFS仍仅为2.1个月，但中位OS达到19.2个月，而且最佳疗效为稳定以上的患者的OS更长。因此，该研究提示Pembrolizumab在一线和PD-L1阳性的晚期TNBC患者中疗效最佳[14-15]。由于Pembrolizumab单药治疗晚期乳腺癌疗效有限，近年来陆续开展了一些联合治疗的研究。2018年，ASCO年会上报道了Pembrolizumab联合PARP抑制剂Niraparib治疗转移性TNBC的Ⅱ期TOPACIO/KEYNOTE-162研究的初步结果[16]。结果显示，入组的54例患者中，12例检测出BRCA突变，9例检测不出/结果不确定。ORR为29%，DCR为49%。13例客观缓解患者中10例持续缓解，13例患者接受了6个月以上的治疗(6例BRCA突变，5例BRCA野生型，2例BRCA未知)；11例患者仍在接受治疗。BRCA突变的中位PFS为8.1个月。PD-L1阳性患者ORR为33%，而PD-L1阴性患者仅为15%。该研究初步证实，无论BRCA1/2突变或PD-L1状态或有无铂类药物的使用，PARP抑制剂联合PD-1单抗治疗转移性TNBC有良好的效果。

2.3.3Nivolumab 由于PD-1/PD-L1抑制剂治疗晚期TNBC的反应率较低，且主要集中于某个亚群，因此，策略性地使肿瘤微环境改变，从而调整对PD-1/PD-L1抑制剂的敏感性可能是一种行之有效的方式。2018年ASCO会议报道Ⅱ期TONIC 研究，即Nivolumab治疗诱导肿瘤微环境改变后TNBC临床研究的第一阶段结果[16]。入组接受过3线以内姑息性化疗的浸润性TNBC，随机化后分为5个诱导治疗组：一组接受放疗8Gy照射3次，放疗一个转移灶；一组每周给予多柔比星15 mg，共2周；一组每日口服环磷酰胺50 mg·d-1；一组给予顺铂，每周40 mg·(m2)-1，共2周；最后一组不接受诱导治疗。诱导期后，所有患者接受Nivolumab治疗，直至疾病进展或不耐受。诱导期结束后共66例患者可用于评价。基线显示患者入组前未使用、使用1线、2线以上治疗的分布分别为23%，45%，32%。整体ORR为20%，其中2例CR，11例PR。4个诱导治疗组的ORR分别为8%，35%，8%和23%，无诱导治疗组的ORR为17%。这项篮式研究表明，在短期放疗或低剂量化疗诱导后进行Nivolumab治疗是有效的。

2.3.4ICIs的不足与未来 概览目前已有的临床研究数据，PD-1/PD-L1抑制剂目前仍主要应用于晚期TNBC或HER2+乳腺癌治疗当中。不同临床研究的疗效存在差异，可能原因包括：样本量较小、PD-L1定义不一致、研究目标人群基线特征差异等。因此，期待更大样本量、统一标准的临床研究带来更多循证医学证据。目前正在进行的临床研究试图在以下方面有所突破：①寻找预测标志物进行精准治疗。目前与免疫治疗疗效相关的预测因子包括TILs、PD-L1、TMB和微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)等。但迄今为止，除了有少量关于PD-L1与乳腺癌免疫治疗疗效关系的数据外，其余几个指标均有待进一步观察。②寻找更加有效的联合治疗方案。除了化疗、抗HER-2 靶向治疗和PARP抑制剂外，乳腺癌的免疫治疗还可联合放疗、CDK4/6 抑制剂或第二种免疫治疗等。联合其他治疗方法、扩大样本量、进一步开展Ⅲ期临床研究是未来的研究方向。③探索免疫治疗在不同分子分型的乳腺癌患者中的疗效。④探索免疫治疗在新辅助及辅助治疗阶段的疗效[17]。

3 结束语

免疫治疗正在引领肿瘤治疗的风向。基于对乳腺癌免疫学特征的认识，乳腺癌仍然有从免疫治疗中获益的可能。虽然疫苗、CAR-T治疗和ICIs这三大免疫疗法取得了一定的成就，但乳腺癌的免疫治疗仍存在很多尚未解决的问题。乳腺癌的免疫学特征还需进一步探索，免疫治疗的方案还需进一步优化。