乳腺癌患者在月经周期不同时段手术生存率的Meta分析

许兴超 李文龙 刘保国 李 凯 胡潇方 李湘奇

乳腺癌为当今最常见的恶性肿瘤之一，好发于女性，男性乳腺癌在乳腺癌总患者中仅占其中1%[1]。我国近年来乳腺癌的发生率也有所提高，尤其在一些经济发达的城市，如上海、北京、广州等城市居民乳腺癌的发生率呈现较高的上升趋势。亚洲和西方的乳腺癌存在流行病学上的显著差异，我国有半数的乳腺癌患者是绝经前发病[2]。中国女性绝经前乳腺癌危险因素主要包括：激素因素如月经年限长(初潮较早、绝经推迟)，从未生育，初产年龄推迟，母乳喂养受限[3]。

乳腺癌的治疗原则是以手术为主的综合性治疗。选择适宜的手术时机及手术方式，并结合化学治疗、内分泌治疗、放射治疗及生物分子靶向治疗，能显著提高病人的生存率。目前，选择月经周期不同时段手术治疗乳腺癌，但各方面研究结果尚存在争议[4～6]。为此，本研究回顾分析2016年7月～2017年7月期间泰山医学院附属医院乳腺外科收治的绝经前乳腺癌患者，按照月经周期不同时段手术，可大致分为卵泡期手术组和黄体期手术组，卵泡期手术患者32例及黄体期手术患者34例。对比两组患者手术的时间、手术出血量、术后24h引流量及总引流量、总引流时间、住院时间，比较两组患者术后切口痊愈过程中皮下积液、皮瓣坏死及上肢水肿的发生率。并通过收集国内外所有关于绝经前乳腺癌患者不同时段手术的预后效果文献，采用Meta分析方法对研究结果进行评价分析、得出综合结论，为绝经前乳腺癌患者选择适宜的手术时机提供依据。

资料与方法

1.一般资料:收集2016年7月～2017年7月期间，泰山医学院附属医院乳腺外科收治的绝经前乳腺癌患者，按照手术时间及月经周期分为两组，即卵泡期手术(A组)32例及黄体期手术(B组)34例。两组患者的年龄、病程、临床分期、手术方式构成比较，差异无统计学意义，详见表1。纳入标准：①术前身体状况尚可，可耐受手术并签署手术知情同意书的患者；②患者意识清楚，无其他基础性疾病，无精神疾病史；③患者病历资料完全，可供病例数据齐全。排除标准：①已绝经的乳腺癌患者；②严重心脏、肺、肝脏功能不全，无法耐受手术者；③无法明确区分属于卵泡期手术还是黄体期手术的患者。

2.方法:两组患者都采用气管插管全身麻醉，同一组手术人员实施手术，手术方式采用乳腺癌改良根治术，手术方法按照普通外科学的常规手术方法进行，皮肤选择切口时距肿块的边缘2cm，游离皮瓣上至锁骨下、游离皮瓣内至胸骨旁、游离皮瓣外至背阔肌前缘、游离皮瓣下至腹直肌前鞘。在距离切口2cm内皮瓣游离要求仅保留较少的皮下脂肪，此后游离皮瓣可以逐渐增厚。术后对两组患者都放置引流管，接负压球引流，对于拔除管指征统一定为24h引流量<10ml[7]。术后给予外科护理常规、心电监护、一级护理、留陪护。应密切观察其生命体征，记录排尿量、引流量。注意观察切口有无渗血和出血倾向，如若发现，应及时对症处理。除了临床的一般护理外，还需给予患者适宜的体育治疗和心理护理，避免一切精神刺激，保证睡眠充足，尽早恢复正常生活。

3.观察指标：对比两组患者手术的时间、手术出血量、术后24h引流量及总引流量、总引流时间、住院时间，比较两组患者术后至切口痊愈过程中皮下积液、皮瓣坏死及上肢水肿的发生率。

结 果

1.两组临床资料:详见表1。

表1 两组患者临床资料比较

2.卵泡期组与黄体期组术后指标比较：通过比较A组(卵泡期组)和B组(黄体期组)手术时间、手术出血量、术后24h引流量及总引流量、总引流时间、住院时间。A组手术时间为115.4±21.4min，B组手术时间为105.3±11.9min；A组手术出血量为40±15ml，B组手术出血量为35±10ml；A组24h引流量为165±32ml；B组24h引流量为144±26ml；A组术后总引流量307±51ml，B组术后总引流量289±47ml；A组引流管放置时间为9.2±2.4天，B组引流管放置时间为7.8±2.1天; A组住院时间为12±2天，B组住院时间为10±2天。两组上述指标比较，差异有统计学意义。详见表2。

表2 卵泡期组与黄体期组术后指标比较

3.并发症发生情况:A组术后发生皮下积液2例，游离皮瓣坏死1例, 上肢水肿0例，并发症发生率8.6%，差异有统计学意义(P<0.05)；B组术后发生皮下积液1例，游离皮瓣坏死0例, 上肢水肿0例，并发症发生率3.8%，差异有统计学意义(P<0.05)。

4.检索策略:采用主题词、关键词或题目搜索的方式，检索纳入从建库至2017年9月，万方数据库资源系统、维普信息资源系统、中国期刊网全文数据库(中国知网)和中国生物医学文献数据库等，“Cochranelibrary, PubMed, EMbase, JoannaBriggsInstitueLibrary, ElsevierScienceDirect, SpringerLink, RNAO”等数据库。中英文检索策略乳腺癌、月经周期、手术以及breast cancer/mammary cancer、operation/surgery menstrual cycle。 此外也包括检索会议论文、学位论文等文献，以保证检索文献的完全性。

5.文献纳入与排除标准:(1)纳入标准:研究类型为随机对照实验(randomized controlled trial,RCT)，以中文或英文发表的文献。研究对象为绝经前乳腺癌术后患者；知情同意；无严重的循环、呼吸系统疾病、无感染、复发转移；意识清楚，能配合完成治疗和各期锻炼项目。干预措施为同期乳腺癌患者，随机分为两组，于卵泡期组与黄体期组患者实行相同手术方式。结局指标为查看不同时段手术对患者3年、5年生存率情况。(2)排除标准:排除无对照研究、数据不可靠及不完整、非临床研究、重复发表的文献。

6.文献筛取:所有的研究者(整理文献人员)学习和培训Cochrane系统，然后将符合要求的文献进行检索，初步通过阅读标题和摘要对文献进行筛查，然后再阅读全文排除不适用于纳入标准的文献。对适用于纳入的文献进行资料筛取，内容主要包括样本量、评定标准、纳入研究的基本情况、干预措施、干预时长及结局指标，对筛取内容进行一一对比。

7.文献质量评价:由研究者采用Cochrane系统评价手册评价标准对纳入的文献进行单独评价。评价的内容主要包括是否对研究者和受试者施盲、结果数据的完整性、随机序列的产生分配隐藏、研究结果盲法评价、选择性报告研究结果和其他偏倚来源。针对这些主要评价内容采用“风险偏倚低、高”或“不清楚”对结果进行评价。

8.检索结果:通过检索各数据库计算机得到45篇文献，按照纳入及排除标准，通过阅读标题、摘要、文章、除去重复资料和复选初检出相关文献16篇，中文8篇，英文10篇。通过阅读全文分析剔除不合格的文献后，最终纳入6篇文献，中文2篇，英文4篇，共6146例患者，其中黄体期3096例，卵泡期3050例。

9.符合研究数据:如表3、表4所示，16项研究中只有6项研究符合随机数字表法，各项研究均不清楚分配隐藏且未实施盲法，各项研究的基线数据均具有可比性，数据无明显删减，且提供了之前设计的全部指标，不存在测量性偏倚，符合Cochrane质量评价标准。

10.森林图:如表3、表4所示，有6项研究报道了月经周期不同时段手术治疗乳腺癌研究结果，无统计学异质性，因此采用固定效应模型。根据数据结果，采用Revman 5.3软件将数据进行Meta分析，结果如图1、图2所示。绝经前乳腺癌患者卵泡期与黄体期术后的3年生存率森林图，详见图1(P=0.000，OR=1.66，95%CI:1.47～1.87)。本研究中的数据显示95%CI 上下限均>0,那么可以认为在森林图中,研究中95%CI的横线没有和无效竖线发生相交,并且当横线位于无效线的右侧时,则可以认为此时黄体期的指标的均数大于卵泡期,说明绝经前乳腺癌患者黄体期术后3年生存率高于卵泡期术后的3年生存率。绝经前乳腺癌患者卵泡期与黄体期术后的5年生存率森林图，详见图2(P=0.000，OR=2.41，95%CI:2.12～2.73)。

表3 卵泡期与黄体期的3年生存人数数据表

表4 卵泡期与黄体期的5年生存人数数据图

图1 两组患者3年生存率森林图

图2 两组患者5年生存率森林图

讨 论

绝经前乳腺癌的发生率逐渐增加，其发生与人体雌激素的水平密切相关[14]。女性滥用避孕药，大量使用雌激素药物及美容品，进食用雌激素喂养长大的鸡、牛等肉类，这些因素都可以使体内雌激素水平长期偏高，导致乳腺癌发生率的增加[15]。1971年，Navarro等[16]首次证实了雌激素受体存在，并发现乳腺癌患者的癌组织中有大量的雌激素受体。研究发现，雌激素水平高的女性中乳腺癌发生率高，并且主要是雌激素受体、孕激素受体阳性的乳腺癌发生率增加20%～25%[17]。此外，体型肥胖、早熟、不生育或不哺乳、遗传等也是乳腺癌发生的高危因素。这些因素都增加了绝经前乳腺癌患者的发生率。

在月经周期中循环的雌激素和孕激素的波动会导致女性患乳腺癌的概率增加；然而，这种生物学基础增加的风险的学说还没有得到很好的理解。雌性激素和黄体酮在乳腺发育中扮演着重要的角色，在那里他们直接进行动态的相互作用激素调节乳腺上皮、基质和免疫细胞室[18]。但是雌性激素和孕激素的持续波动进而影响乳腺上皮细胞和细胞外基质的代谢，以及调节乳腺基质和免疫细胞的表型和功能，包括大噬细胞和调控T细胞[19]。总的来说，这些事件可能会导致基因组不稳定，增加随机基因突变的概率，抑制免疫监测，促进乳腺的耐受性，从而增加乳腺患乳腺癌的风险。月经周期和持续的月经周期可能会增加乳腺癌女性的易感性。

本研究通过对泰山医学院乳腺外科符合研究条件的66例患者回顾性研究，对比两组患者手术的时间、手术出血量、术后24h引流量及总引流量、总引流时间、住院时间，比较两组患者术后至切口痊愈过程中皮下积液、皮瓣坏死及上肢水肿的发生率。通过表2可以看出黄体期选择手术预后效果较好，术后并发症发生率较低。得出月经不同周期(卵泡期、黄体期)手术，选择黄体期手术，预后较卵泡期手术更好。

但是单纯用这66例患者的数据不足以得出明确的结论。查阅相关文献显示，已经有很多类似的研究，但是研究结果却不一致。然后对相似结果的研究数据结果进行检索，归纳整理。通过Meta分析显示，符合研究的国内外文献6篇，综合了6146例患者，黄体期3096例，卵泡期3050例。采用Revman 5.3软件进行Meta分析，可得出如图1张晓燕等[12]、Nomura等[10]、Goldhirsch等[11]、Liu等[13]的95%CI横线没有和无效竖线相交，并且当横线位于无效线的右侧时,则可以认为此时黄体期的指标的均数大于卵泡期，则黄体期为有利事件，说明绝经前乳腺癌患者黄体期术后3年生存率高于卵泡期。如图2，95%CI 上下限均>0，那么可以认为在森林图中，除了Nomura等[10]95%CI的数据与无效线有相交，其余的研究中如孙靖中等[8]、张晓燕等[10]、Michele等[9]、Nomura-1等[10]、Goldhirsch等[11]、Liu等[13]的95%CI横线没有和无效竖线发生去相交，并且当横线位于无效线的右侧时，则可以认为此时黄体期的指标的均数大于卵泡期， 说明绝经前乳腺癌患者黄体期术后5年生存率高于卵泡期。

本研究显示，月经不同周期(卵泡期、黄体期)手术，选择黄体期手术，预后较卵泡期手术更好；绝经前乳腺癌患者黄体期术后5年生存率高于卵泡期。因此对围手术期绝经前乳腺癌患者手术时间的选择应尽量在黄体期进行，而且月经周期选择不同时段的手术可以作为当前临床工作者需要关注的问题，至于其他预后效果还有待研究。

对于月经周期不同时段手术研究对绝经前乳腺癌患者的预后效果，本研究通过临床回顾性研究及Meta分析得出以下结论:①绝经前乳腺癌患者选择黄体期手术，预后较卵泡期手术更好;②绝经前乳腺癌选择黄体期手术，能显著提高术后3年、5年的生存率;③根据月经周期选择乳腺癌的手术时机，对患者的治疗有指导意义。

本研究对纳入的研究部分指标的观察及采集方法不一定全面，存在测量偏倚，其最后结果也存在差异。因此，未来仍需大样本、高质量、多中心的随机对照实验研究验证其效果，同时也可增加患者的主观感受、生活质量和调差问卷等其他的预后指标，可能会进一步提高结果的准确性。