体外冲击波治疗难治性心绞痛的有效性和安全性研究

刘 伟 张 松

无法行冠状动脉血运重建的难治性心绞痛患者的治疗正逐渐引起临床的关注[1]。这些患者的生活质量下降，预后变差，且常规的药物治疗往往不足以缓解症状[2]。根据最新的美国心脏病学会/美国心脏学会关于慢性稳定性心绞痛的治疗指南，治疗目标应是解除胸痛，减少住院，恢复日常活动能力。尽管侵入性和药物性治疗取得了很大进展，但仍有26%的患者频繁发作[3～5]。在过去的几十年中，冲击波治疗已被应用于泌尿外科和骨科某些疾病的治疗。体外冲击波冠状动脉血运重建治疗是一种相对新型的非侵入性治疗，低能量的冲击波被发现可以提高冠状动脉灌注及减轻冠状动脉缺血症状[6～8]。本研究旨在冠心病难治性心绞痛患者人群中验证体外冲击波治疗的有效性和安全性。

对象与方法

1.研究对象:本研究为单中心单盲随机对照临床试验。选取2015年4月～2016年12月于上海交通大学医学院附属新华医院心血管内科就诊的冠心病心绞痛病程超过3个月的无法行经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)或冠状动脉旁路移植术(coronary artery bypass grafting，CABG)的患者。入选标准：①年龄18～80岁;②同意参与本项试验，并签署知情同意书;③冠心病诊断基于病史、全面体检和实验室检查(已行PCI或CABG的患者，或经冠状动脉CT血管造影/冠状动脉造影检查显示冠状动脉至少1个主要分支狭窄≥50%)；加拿大心血管学会(CCS)分级Ⅲ～Ⅳ级，心绞痛每个月至少发作4次，药物控制不佳；核素心肌显像检查结果发现至少有1个存在可逆性心肌缺血的心肌节段；接受心绞痛药物治疗，至少1个月内未调整抗心绞痛药物治疗方案;④由负责本研究的心脏专科医生评价，受试者预期在试验期间不拟接受PCI或CABG;⑤平卧位超声心动图可观察到拟进行冲击波治疗的心肌节段，图像质量符合体外冲击波治疗要求;⑥一般情况应稳定，预期寿命>12个月。排除标准：①3个月内发生的急性心肌梗死;②3个月内曾行PCI和(或)CABG;③严重心力衰竭，纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅳ级或心源性休克;④未控制的高血压，收缩压>180mmHg(1mmHg=0.133kPa)或舒张压>110 mmHg;⑤未控制的糖尿病性视网膜病;⑥曾接受心脏移植;⑦曾接受硅胶乳房假体隆乳术;⑧存在左心血栓;⑨恶性肿瘤病史，包括肿瘤术后5年内;⑩妊娠和哺乳期女性;酗酒或滥用药物、依从性差者;入选前30天参加过其他临床试验。

2.研究方法：(1)受试者选择：由上海交通大学医学院附属新华医院招募符合入选标准的受试者，治疗前检查肝脏、肾脏功能，血常规，心电图、超声心动图和核素心肌显像，区组随机方法分为体外冲击波治疗组和药物治疗组。本研究经笔者医院伦理学委员会批准(伦理批件号：XHEC-B-2014-005-2)。(2)缺血心肌节段及缺血程度的确定：所有受试者在入组前及随访结束时均接受核素心肌显像检查以明确缺血心肌节段及程度，使用标志物为锝(99mTc)亚甲基二磷酸盐，具体方法为静脉注射标志物120min后行心肌断层显像，得到左心室从心尖到心底的二维环状图，按照17节段法对放射性分布稀疏部位进行定位，标志物分布稀疏的节段为心肌血流灌注下降的节段，并根据标志物分布稀疏的程度，判断血流灌注下降的程度。(3)体外冲击波治疗系统组成及工作原理：本研究使用上海精诚医疗器械有限公司生产的体外冲击波心血管治疗系统(型号：JC-ESMR)。体外冲击波治疗系统由主机、治疗床、B超所组成。体外冲击波治疗经机载实时超声心动图精确定位心肌缺血靶区，依靠实时体表心电图R波触发体外冲击波发放经过聚焦的脉冲声波能量，在心肌组织细胞内产生机械剪切力和空穴效应，促进心肌内微血管的修复再生，发挥改善心肌供血的治疗作用。(4)基础治疗：两组受试者具体药物使用范围及使用方法均按照入组时治疗方案继续使用，研究期间病情无明显变化，原则上不调整受试者的药物治疗措施。(5)体外冲击波治疗的施行：所有入组受试者在第1、5和9周随访时接受体外冲击波治疗，3次/周，具体方法为通过核素心肌显像确定缺血心肌位置，根据机载B超实时影像将冲击波焦点调节到与缺血心肌位置重合，进行精细调节，根据核素心肌显像所示心肌缺血范围大小，选择3～6点，每个点释放冲击波100次，体外冲击波治疗组治疗时冲击波能量设置为0.09mJ/mm2，药物治疗组接受冲击波治疗时冲击波能量设置为0mJ/mm2。(6)随访：治疗和随访共6个月，随访内容包括患者临床表现、按需应急用药情况、实验室检查及心电图、超声心动图、核素心肌显像等在治疗前后的变化以及不良反应。

3.有效性评价方法:主要有效性指标为受试者第24周的CCS分级，CCS分级比基线下降作为有效，CCS分级不变或上升以及发生急性冠状动脉综合征作为无效。次要有效性指标：心绞痛发作次数、NYHA心功能分级、N末端B型利钠肽原 (NT-proBNP)。治疗后6个月随访核素心肌显像心脏缺血区域血流灌注较治疗前改善情况。

4.安全性评价方法:安全性参数包括临床症状、服用抗心绞痛药物次数或剂量增加、心电图新发ST-T动态改变、新发/恶化的心律失常、肌钙蛋白I(cTnI)。

结 果

1.完成情况:共有42例受试者完成治疗及随访。完成随访的两组受试者基本情况比较，差异均无统计学意义(P均>0.05)，详见表1。

2.治疗效果评价:(1)CCS分级:治疗后6个月，两组受试者心绞痛症状均较前好转。体外冲击波治疗组受试者治疗开始前CCS分级高于药物治疗组受试者，治疗后6个月CCS分级低于药物治疗组，冲击波对心绞痛症状的改善优于药物治疗，治疗前两组间CCS分级比较，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组间CCS分级比较，差异有统计学意义(P<0.05)，详见表2。(2)核素心肌显像:与治疗前比较，治疗后6个月体外冲击波治疗组受试者治疗区域血流灌注明显改善，共有14例(70.0%)患者血流灌注明显好转，而药物治疗组仅有5例(22.7%)患者血流灌注较治疗前好转，体外冲击波治疗组患者血流灌注改善情况好于药物治疗组，两组间差异有统计学意义(χ2=9.450,P=0.002)。(3)NT-proBNP水平:6个月随访时，两组受试者NT-proBNP水平均较治疗前无明显变化，两组间差异无计学意义(表3)。(4)NYHA分级变化:治疗后6个月，两组患者心功能分级较前略有改善，药物治疗组患者改善幅度小于体外冲击波治疗组，两组比较差异无统计学意义(表4)。(5)左心室容积:与治疗前比较，治疗后6个月体外冲击波治疗组受试者的舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)与收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume，LVESV)有缩小趋势，LVEF有升高趋势；药物治疗组受试者的左心室容积则有所增加，LVEF有下降趋势(表5)。

表1 受试者筛选期临床资料比较

表2 两组CCS分级变化

表3 两组NT-proBNP变化

表4 两组NYHA分级变化

表5 两组左心室容积变化

3.安全性评价:(1)临床症状:在入选时和6个月随访时，分别根据受试者症状进行心绞痛分级(CCS分级)。在受试者接受冲击波治疗及随访时记录患者心率、血压、体征、病情变化及治疗反应。两组受试者均未出现心绞痛症状、持续时间及程度加重，治疗过程中未出现胸闷、胸痛、心悸、晕厥等不适，未出现本研究定义的不良反应及事件，包括急性心肌梗死、新发心律失常或原有心律失常加重、心力衰竭等。(2)心电图改变：在受试者入选时、接受冲击波治疗前后、每次随访时分别记录心电图，观察有无新发ST-T动态改变和新发/恶化心律失常，同时冲击波治疗期间密切注意受试者心电监护。两组受试者入组时心电图异常改变主要包括缺血性ST-T改变、束支传导阻滞、陈旧性心肌梗死、期前收缩，两组受试者均未观察到冲击波治疗前后及随访中出现新发ST-T动态改变，未出现新发的交界性、室性心律失常或原有心律失常发作频率增加。(3)肌钙蛋白变化：在受试者接受冲击波治疗前后、每次随访时均抽血检测cTnI。两组受试者均未出现冲击波治疗前后及随访中cTnI升高。受试者入组时与6个月随访结束时cTnI比较，差异无统计学意义(表6)。

表6 两组cTnI水平变化

讨 论

冠心病是世界范围内主要的死亡原因和住院原因之一，且受影响的人群持续增加[9, 10]。当前，冠心病有3种主要治疗手段：药物、PCI和CABG[11, 12]。然而，对于严重的又不能进行PCI或CABG治疗的冠心病患者，药物治疗效果欠佳，预后仍然很差[13, 14]。因此，发展除了这3种治疗方法以外可用于顽固性或严重冠心病治疗的新治疗手段非常必要[15, 16]。

体外冲击波在临床上的应用已有20多年，明显提高了尿石症的治疗效果。冲击波是一种纵向声波，如同超声波一样可以通过水或者软组织传播，冲击波是一个单脉冲，持续时间短，针尖位移尖峰值<1ms并迅速达到100MPa，然后是几毫秒的拉伸波，幅度较低[17]。研究显示，低能量的冲击波在体外培养的人胆囊中表达的静脉内皮细胞中可以促进一氧化氮(nitric oxide，NO)的生成和血管内皮生长因子及其受体的表达，在0.09mJ/mm2的能量下血管内皮生长因子的表达达到峰值[18]。冲击波可以诱导细胞膜上局部应激，类似于剪切应力，其他的生物化学作用包括超极化、非酶一氧化氮合成，然而细胞内的作用机制尚待阐明[19]。冲击波治疗冠心病的机制可能是通过上调血管内皮生长因子，增加NO生成等途径促进局部血管的扩张与缺血区域侧支循环生成增加，从而改善缺血区域血流灌注，减少心绞痛发作。

Alunni等[1]开展了一项前瞻性队列研究，以评估体外冲击波治疗未行再血管化的冠心病患者的有效性，这些患者虽接受了合适的药物治疗但仍有难治性心绞痛，且无法行进一步的PCI或CABG治疗。研究结果显示，与对照组比较，接受冲击波治疗的患者CCS评分明显改善，硝酸甘油用量与住院率明显下降。6个月随访显示，接受冲击波治疗的患者冠状动脉灌注明显改善。研究者认为，数据支持体外冲击波治疗可以作为难治性心绞痛患者的一种非侵入性治疗手段。

一项随机双盲对照试验入选了25例冠心病患者，其中14例患者分入冲击波治疗组，11例患者分入对照组，每例患者均在3个月内接受9次冲击波治疗，但只有冲击波治疗组患者设置冲击波能量值，对照组患者冲击波无能量。冲击波治疗组患者在接受冲击波治疗后，NYHA分级、CCS评分、硝酸甘油用量和冠状动脉灌注均较治疗前改善，而对照组患者以上指标与治疗前比较无明显变化。研究显示，对于冠心病患者冲击波治疗是一种有效安全的治疗手段。

本研究为对我国生产的体外冲击波心血管治疗系统在不能接受PCI或CABG治疗且有难治性心绞痛的冠心病患者应用中的有效性及安全性的评价。研究结果显示，与单用药物治疗比较，接受冲击波治疗的患者CCS分级与NYHA分级改善明显，LVEDV和LVESV有缩小趋势，LVEF有升高趋势，治疗后6个月的心肌区域血流灌注增加，缺血节段减少，研究结果与国外报道类似。对于不能或不愿行冠状动脉血运重建治疗，且有难治性心绞痛的冠心病患者，体外冲击波辅助治疗可能是一种安全可行的新的治疗手段。

本研究受限于设备、人员等因素，临床试验的病例数较少，试验结果存在一定的局限性，数据可靠性还需要进一步扩大样本量以及进行多中心的临床试验进行验证，同时需要进一步增加可以客观评价心肌血流灌注、心功能改善情况的指标，以更加精确地评价冲击波用于难治性心绞痛患者治疗的疗效，指导冲击波治疗的应用。