食管胃结合部腺癌的研究进展

李尤 王子卫

摘要：食管胃结合部腺癌（AEG）是近年来发病率迅速上升的一种恶性肿瘤，预后较差，生存结局不良。由于其特殊的解剖部位和独特的生物学行为，目前人们对AEG的界定、病因、分型、分期、诊断、治疗等各方面认识仍处于探索及过渡阶段。国内外对该疾病的诊疗指南规范经过20多年的发展，依然存在许多争议话题。本文总结归纳了AEG的相关问题，并对其及研究热点进行综述，旨在为临床工作及试验提供有益的启示。

关键词：食管胃结合部腺癌;分型;分期;争议;外科手术

中图分类号：R735                                            文献标识码：A                        DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.13.013

文章编号：1006-1959（2019）13-0039-07

Abstract：Esophageal and gastric junctional adenocarcinoma （AEG） is a malignant tumor with a rapid increase in incidence in recent years. The prognosis is poor and the survival outcome is poor. Due to its special anatomical location and unique biological behavior， people's understanding of AEG's definition， etiology， classification， staging， diagnosis， treatment and other aspects are still in the exploration and transition stage. After more than 20 years of development， the guidelines for the diagnosis and treatment of this disease at home and abroad， there are still many controversial topics. This paper summarizes the related issues of AEG， and summarizes its research hotspots， and strives to provide useful inspiration for clinical work and experiments.

Key words：Esophagogastric junction adenocarcinoma;Typing;Staging;Controversy;Surgery

過去几十年，与远端胃癌发病率下降相比，食管胃结合部腺癌（adenocarcinoma of esophagogastric junction，AEG）的发病率逐年增加，特别是在发达国家，其上升趋势明显[1]。而中国、日本等亚洲国家中，AEG发病的上升程度则较欧美国家相对缓慢[2]。由于AEG的临床病理特征不同于胃腺癌和食管鳞癌，本身具有不同的生物学属性，在流行病学、分型分期、手术治疗及预后转归等方面，与胃癌和食管癌存在显著差异。通常AEG的瘤体更大，更容易出现深层胃壁的浸润、淋巴结与血行转移，以及早期复发等情况，因此绝大多数患者出现临床症状时往往病情已进展至中晚期，故生存结局不佳，这使得AEG已经成为一个重要的临床问题。而且，由于其独特的解剖位置和特有的组织学类型，关于AEG的定义和解释也一直比较混乱，命名的方式意见迥异[3，4]。因此针对上述争议领域，现就其研究进展综述如下。

1分型与比较

1.1分型  近年来AEG的发病率不断上升，但其病因仍不明确[5]。基于其在流行病学、遗传学和预后等方面的特点，目前AEG被认为是一种独立的疾病。根据人们在临床实践中的经验和最新专家共识[6]，AEG常常涉及或跨越食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ），但肿瘤中心到EGJ距离的测量，仍然存在不少困难。因此，国际上关于AEG的分类和贲门的定义，现有的共识也远未达成[7]。而一个合适的、能被大众普遍接受并使用的分类方法对任何疾病都是必须的，同时这也可以帮助人们充分认识疾病的病程演变特征，并制定最佳的治疗策略。AEG最开始被人们定义为EGJ上下5 cm内发生的恶性肿瘤，并首先由Siewert和Stein提出了一种临床分型体系，将AEG分为三类：Ⅰ型，即食管远端腺癌，其中心位于EGJ上方1～5 cm的远端食管内;Ⅱ型，即真正意义上的贲门癌，肿瘤纵向跨越EGJ，其中心覆盖EGJ上方1 cm至下方2 cm;Ⅲ型，即贲门下胃癌，其中心位于EGJ下方2～5 cm的近端胃以内[8]。这种分型方法在1997年4月的慕尼黑第二届国际胃癌大会上通过，并于过去20年普遍推广，其临床应用有助于外科医生对这种异质性实体肿瘤进行较好的诊疗[9]。

1.2 AEG分型在东西方国家中的比较  早在20世纪初，就有研究发现包括日本在内的亚洲国家中，多数AEG为SiewertⅡ、Ⅲ型[11]。同样西方国家Ⅱ、Ⅲ型也比Ⅰ型更为常见[12]。但与西方国家相比，东方国家的SiewertⅠ型AEG发病率更低，不超过5.0%[7]。据Kusano C等[13]报道，在日本，Ⅰ型大约仅占所有AEG发病的1%，而Ⅱ型AEG患者的数量却在过去十年就增加了约2倍。学者Xiao WG等[14]、Yang H[15]等对中国AEG的发病报道也类似，其中Ⅰ型仅占约4%～5%。这可能是由于亚洲国家肥胖人群的分布较低、食管反流疾病少见、以及存在更高的Hp感染所致[10]。但由于Siewert分型所占比例及预后情况在东西方国家中存在明显的不同，所以该分型方法是否适用于所有人种还有待进一步研究。

2病因

对于AEG的致病因素和发病机制，80%以上的Ⅰ型AEG在胃镜或术后标本上都能发现特异性肠上皮化生，即鳞状上皮向柱状上皮的转化。并且Ⅰ型AEG患者较Ⅱ、Ⅲ型多伴有肥胖情况、食管裂孔疝和长期的胃食管返流性疾病史。其原因可能是肥胖人群的腹内压升高，导致胃食管反流增加，从而促进贲门部位的肠上皮化生及Barrett's食管的发生[16]。而Barrett's食管又可以进一步发展成上皮内瘤变，从而引起癌变。因此，Barrett's食管通常被人们视为是Ⅰ型AEG的癌前病变。另一方面，Vicari JJ等研究表明，与对照组相比，合并Barrett's食管的AEG患者中，存在Hp感染的情况更少[17，18]。这可能是由于Hp感染后，毒性更强的微生物引起胃炎和次氯酸，改变了肿瘤所在的细胞微环境，从而减少了Barrett's食管的发生风险。与此相反，Ⅲ型AEG表现为非贲门型胃癌的特点，其病因与胃粘膜病变有关，如肠化生、弥漫性改变、萎缩性胃炎等[10]，常伴有Hp的感染。而Ⅱ型AEG则表现为二者交界性的流行病学和组织学特征。在日韩等远东国家，Ⅱ型AEG患者大多存在胃食管反流现象。所以可以推测，反流-化生-非典型增生-癌症，这样一种进程，是Ⅱ型AEG的主要起病方式。

3分期与争议

3.1分期  过去人们将Ⅰ型AEG以食管癌分期方案進行划分，Ⅱ、Ⅲ型以胃癌分期系统分类[19，20]。而AJCC/TNM第7版分期系统，则首次将AEG作为一种相对独立的恶性疾病进行介绍[21]，并弃用了“贲门癌”这一概念，而直接将AEG纳入食管癌分期系统进行分类。这种新的食管分期方法，明确了当AEG中心位于EGJ，或胃近端5 cm以内，同时肿瘤延伸至EGJ或食管时，以食管癌分期;而如果癌症中心位于胃近端但距离EGJ 5 cm以远，或距离EGJ 5 cm以内但并未延伸至EGJ或食管时，以胃癌分期[7，10，21]。但在中国，外科医生通常将AEG视为远端食管或近端胃癌直接处理。而实际上，当有些AEG肿瘤按照食管癌分期体系进行划分时，其真正起源可能是胃粘膜。

3.2争议  尽管在欧美国家，AJCC/TNM肿瘤分期系统是AEG诊治的唯一指南[12]，但在日本却有着三种不同的AEG指南规范：AJCC/TNM第7版食管癌分期系统、第10版日本食管癌分期系统JCEC、第14版日本胃癌分期系统JCGC。针对这三种分期系统的相容性，并探寻AEG的最佳治疗策略及分期方法，有学者进行了一项临床随机对照试验研究[22]，观察到在使用第14版JCGC分期时，不同T分期的pN3患者，可以被分为Ⅱ期pT2/pN3、ⅢB期pT3/pN3、ⅢC期pT4a/pN3。而以第7版AJCC/TNM食管癌系统分期时，无论T分期如何，所有pN3的患者均为ⅢC期。为了评估患者手术后的总体生存率（OS），研究者根据肿瘤浸润深度的不同，对pN0-2和pN3的SiewertⅡ型患者进行分组比较后发现，pT1-3患者的5年OS优于pT4患者（P=0.0049）。而在pN0-2的患者中，当肿瘤浸润深度为pT1-3时，其预后明显优于pT4（P=0.007）。但在pN3的患者中，肿瘤浸润深度对患者的预后影响则无统计学差异（P=0.660）。这意味淋巴结因素对预后更重要，而且相似的预后分层情况在第7版AJCC/TNM食管癌分期系统中也是如此。进一步多因素分析结果显示，肿瘤深度确实并非AEG患者的独立预后因子，而淋巴结转移程度则是唯一的、独立的预后因素。上述结果也暗示了对于进展期的SiewertⅡ型AEG患者，第7版AJCC/TNM食管癌分期方法比第14版JCGC方法更准确、更适合。原因可能是由于肿瘤位置和组织学类型的差异：因为第7版AJCC/TNM食管癌分期系统是建立在西方食管腺癌的基础上，而第14版JCGC和第10版JCEC则是分别建立在日本远端胃癌和胸段食管鳞癌的基础上。

但Suh YS等[7]通过比较单原发AEG和其他部位胃癌之间的临床病理特征和术后预后情况后，得出结论：尽管当AEG侵犯EGJ比未浸润EGJ时表现出更进展的病理行为，但二者的T分期及预后均无明显差异。即在T分期上，EGJ的受累与否并不影响AEG的预后。因此，如果不考虑EGJ的参与，Ⅱ、Ⅲ型AEG更应该被视为胃癌的一部分进行分期[7]。而在Shinichi Hasegawa等的研究中[2]，也观察到针对AEG患者，胃癌TNM分期方法在应用中，人群分布、HR与分期的相关性、临床中晚期患者生存率的分离情况，以及一致性方面，均优于食管癌TNM分期方法。并且以前者分期时，Ⅱ、Ⅲ期患者的生存曲线明显分离（P=0.019）。但在食管癌TNM分期系统中，患者的临床分期分布明显偏离至Ⅲ期，生存曲线分离现象没有统计学差异（P=0.204）。这同样说明SiewertⅡ、Ⅲ型AEG更适合于胃癌分期体系。Huang Q等[23]通过对142例SiewertⅡ型AEG患者以食管癌系统进行分期后研究发现，各亚组之间的生存曲线分离不开，且出现ⅢA期患者的预后优于ⅠA、ⅡB期的情况。Gertler R等也报道了类似的结论[24]，但同时他们认为，AEG的生物学行为和临床病理特征，与真正的食管癌及胃癌均不相同，因此第7版AJCC/TNM中的食管癌和胃癌分期系统都不能完全适用于AEG。

经过6～7年的临床验证，第7版AJCC/TNM分期系统逐步呈现出一定的缺陷和漏洞。因此在2016年10月，国际抗癌联盟UICC和美国肿瘤联合会AJCC颁布了第8版胃癌TNM分期系统，其中明确了食管胃结合部癌的Siewert分型方法不再使用[25]，并对AEG的分期标准选择做了更加准确的定义[26]：如果肿瘤侵及EGJ且中心位于EGJ以下2 cm范围内，应遵循食管癌标准分期;如果肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以外的范围，则分期应遵循胃癌标准;而未侵及EGJ的贲门癌直接遵循胃癌分期标准。不过，目前人们对AEG的认知尚处于过渡阶段，这次改变及修订的真正价值，仍有待于更广泛的临床实践运用加以佐证，同时基于分子生物学的AEG风险预测模型也未能制定。因此，针对肿瘤的起源、SiewertⅡ型的分期界定、手术治疗的入路标准等实际问题，仍然没有定论。无论如何，为获得一个最终的明确定义，还需要对涉及EGJ的肿瘤制定一种更为具体的、全新的、独立的分类和分期系统进行充分评估和分析后，综合客观地解释并诊治这类疾病[5]。

4手术治疗

对于原发肿瘤的根治性外科R0切除，仍然是AEG患者的主要治疗方式。首先术前对于AEG的准确定位和分期评估，密切关系到手术方式的选择及患者的预后情况。在《欧洲癌症研究与治疗组织胃肠肿瘤专业组（European Origination for Research and Treatment of Cancer，EORTC）胃及食管胃结合部腺癌诊疗专家共识（2008）》中，特别推荐了超声内镜检查。超声内镜对判断原发灶浸润范围和深度（T）的准确性高于CT和MRI，同时可以了解瘤旁有无肿大或可疑转移的阳性淋巴结情况，必要时还能在超声内镜引导下行瘤旁淋巴结细针穿刺活检，进一步准确进行术前分期。而超声内镜联合CT检查，对原发灶浸润范围和深度的诊断准确率达79%，对淋巴结转移情况的诊断准确率为84%。

AEG解剖位置特殊，导致其手术方式和入路选择多样，并且相互之间差别很大，主要包括经胸食管切除、经腹食管切除、全胃切除、近端胃切除等。其中对于近端胃切除，通常采用经腹或经左胸入路，切除近端胃及远端食管，并行食管-胃吻合;而全胃切除则要求切除全胃及近端小肠，并于腹腔内行食管-小肠吻合、消化道重建，或可通过胸腹联合入路方式完成。食管-胃切除一般是指经胸行近端胃和胸段食管切除，同时予以食管-胃胸腔内吻合，比如Ivor-Lewis术式。若进行全食管切除则需予以颈部吻合（三切口）;当然也可以经腹经膈入路完成上述操作。

4.1切除范围  在临床实践中，外科医生需要根据AEG肿瘤的具体分型和浸润深度确定手术切除范围。目前较为统一的观点是SiewertⅠ型AEG采用Ivor-Lewis术式，行食管次全切除及近端胃切除，同时为预防复发，术中应完整切除发生Barrett's病变的食管。但Ⅱ、Ⅲ型AEG的手术切除范围尚有争议。过去认为，全胃切除术后患者生活质量差、并发症多，仅当病变超过2个胃区时方考虑此类术式。但实践证明，全胃切除术并不会增加手术并发症，并且对于淋巴结清扫更为便利和彻底，术后返流性食管炎及吻合口狭窄的发生率明显低于近端胃切除术，患者的生活质量反而优于后者。而对于AEG术后消化道重建的选择，应以出现反流症状最小的方式为首选。传统的食管-残胃直接吻合，因其反流症状较重，吻合口瘘的发生率较高，目前已很少采用。间置空肠重建是近年来较为常用的方法，具有較好的抗反流作用。常见的包括袢式、环式、单通道及双通道等。同样，管状胃-食管吻合法是通过重塑胃的形状，制成上宽下窄的类似管道，模拟压力梯度带，从而减少反流的发生。所以对于进展期SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者，推荐在确保食管切除长度足够的情况下行全胃切除，并建议管胃重建以减少反流性食管炎[27]。但对于病变局限于黏膜或黏膜下，且无淋巴结转移证据的早期病例，仍然可以将近端胃切除术作为首选。但需注意为避免返流性食管炎，必须保留足够的残胃或予以间置空肠处理。

Goto H等[28]研究了AEG的淋巴结清扫获益指数（index of estimated benefit from lymph node dissection，IEBLD）后认为，Ⅱ型AEG可以选择行近端胃切除，但Ⅲ型AEG实际上更像是胃癌的一个亚型，应予以全胃切除。一项大型Meta分析研究[29]显示，近端胃切除与全胃切除后，患者的总体并发症发生率并无区别（P=0.12），但全胃切除较近端胃切除术后吻合口狭窄及返流性食管炎的发生率明显降低（P<0.05）。另一项国际多中心研究[30]在对患者的远期生存质量分析后认为，在患者体重减轻、腹泻及倾倒综合征方面，近端胃切除优于全胃切除。日本第14版胃癌规约也指出，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG的切除范围及标准术式应按照全胃切除标准进行，而近端胃切除仅限于T1N0病例且残胃能保留1/2以上的情况。手术治疗的最终目的是提高患者生存率，关于SiewertⅡ型AEG的胃切除范围，尚需更多大规模研究加以证实。综合上述文献，笔者认为对于SiewertⅡ型AEG，若病变较早可以行近端胃切除。但对于Ⅲ型AEG以及分期较晚的Ⅱ型患者，无论从手术的根治性还是患者术后的生活质量来讲，均应该予以全胃切除，必要时开胸清扫纵膈淋巴结。

对于AEG的食管切除范围，其最佳长度仍有争议。如果切除标本的近端或远端切缘，受到肿瘤浸润或累及，那么绝大多数患者的生存时间会大大缩短，预后也往往更差。虽然近切缘浸润的情况更多是发生在姑息性切除中，而在根治性切除时，即使发生此类情况，最终也不会普遍出现患者生存率降低的情况。但是为了减少近端切缘阳性的风险，早期的一些学者仍主张切除距离肿瘤近端至少10 cm范围的食管[31]。虽然近切缘阳性也与食管鳞癌和近端胃癌的局部复发有关，但针对AEG患者食管切除长度和生存之间的具体关系，目前并没有被相关研究很好的证明。因此，Barbour AP等[32]从一个前瞻性的数据库中收集相关病历资料，研究了食管切除的长度及手术入路对患者预后的影响。通过对试验结果进行单因素分析后发现，远端切缘长度与预后并无明显相关性（P=0.77），但近端切缘长度>3.8 cm，是提高患者生存率最具预测性的指标。大于此值的患者预后明显改善，5年总生存率为47%，而小于此值的患者，其5年OS仅为29%（P=0.004）。同时多变量因素分析显示，在R0切除、并且淋巴结清扫数目≥15个的275例患者中，T分期、阳性淋巴结数目、肿瘤分型、以及近端切缘长度>3.8 cm，均为相互独立的预后因素。研究没有发现Siewert类型与OS之间具有密切的相关性。进一步分析发现，近切缘>3.8 cm时，生存获益的情况仅限于T2以上和6个阳性淋巴结转移以下（N0/N1）的患者。而研究中的切缘长度是通过测量标本在拉伸之后浸泡于福尔马林，再固定于软木板上的样本得到的，新鲜食管标本以此法固定后，原位收缩幅度可达到27%。因此，与提高生存率相关的原位食管切缘长度应至少为5 cm，而非仅仅3.8 cm。所以研究人员建议在AEG患者的手术治疗中，最好能够满足近端切缘长度5 cm以上和至少15个淋巴结清扫的要求。后续的研究还发现手术入路并非是任何亚组患者预后生存的独立预测因素。这表明当AEG获得足够的切缘时，手术入路与总体生存的改变无关，这一观点同样得到了Siewert JR等人的支持[3]。

另一项针对日本SiewertⅡ、ⅢAEG患者的临床试验中[33]，Mine S等研究了当经腹部、经膈肌行全胃切除时，近端切缘小于5 cm是否能够满足R0切除的阴性要求情况。研究中10.7%的患者，术中冰冻结果显示近端切缘存在残留病变或不确定情况，故开胸行扩大食管切除。数据分析后作者得出结论，经腹膈肌食管切除的近切缘长度不少于50 mm是基本可以满足R0切除要求的。然而，如果食管切缘的范围没有根据术中冰冻情况进行改变，那么大约有15%的患者将面临最后病理检查结果存在肿瘤细胞残留的风险（R1）。而这一风险通常在西方国家会被手术医生充分认识，并常规增加空白食管切除长度至少5 cm，以规避此类情况的发生[34]。不可否认的是，目前食管安全切缘长度仍无统一标准。而当肿瘤浸润深度及分化不同时，其向食管浸润的距离也不同。所以手术中如果怀疑切缘残留癌症细胞，必须行术中快速冰冻病理检查以确保R0切除。

4.2手术路径  有效合理的手术方式对于减少术后并发症的发生及死亡风险、改善患者术后的生活质量具有重要的临床意义。Hulscher J等[35]通过一项临床随机试验比较了经右胸和经腹膈肌（TH）两种手术方式治疗AEG的疗效，并未发现经胸食管切除比经膈食管切除具有更明显的优势，同时也没有找到证据表明在全胃切除的基础上进行扩大食管切除可以改善患者预后，但开胸手术的患者术后并发症发病率却更高，这反向证明了TH对SiewertⅡ型AEG更有效。在日本的另一项临床随机试验中，研究者对胸腹联合和单纯经腹手术方式治疗SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者的结果分析比较后发现，没有哪种方法明显优于另外一种[36]。但是与TH入路相比，经胸入路的并发症发病率确实和患者围手术期的死亡率密切相关。

另一方面，由于临床操作中纵膈淋巴结不易获得，通常手术医生会采用经左胸（LTA）方式治疗AEG。在日本，一个临床肿瘤胃肠外科研究组GCSSG/JCOG，通过开展一项多中心、随机对照临床研究实验，比较了LTA和TH的疗效情况[37]。研究结果表明：TH和LTA的中位总生存期分别为5.7年和3.5年;无病生存期分别为3.6年和2.0年;5年OS分别为52.3%和37.9%。其中SiewertⅡ、Ⅲ型患者的中位生存时间分别为4.7年和2.4年。由此研究人员得出结论，针对于Ⅱ、Ⅲ型AEG肿瘤，在食管浸润3 cm及以下可R0切除的手术方式中，LTA相较于TH，患者并没有生存优势。并且LTA的手术时间比TH总体增加了約30 min，虽然二者在术中出血量上无明显差异，但经左胸入路手术的患者还是更多的接受了输血治疗。同时这些患者在术后还出现了更多的并发症，如重症呼吸道疾病，需要呼吸机支持或纤支镜灌洗等对症治疗。这些结果均提示LTA患者的一般情况较TH更差，因此LTA不适用于治疗SiewertⅡ、Ⅲ型AEG患者。相反，正是由于Ⅰ型比Ⅱ型更容易发生上、中纵膈的淋巴结转移情况，因此手术切除及清扫范围更广泛的开胸手术对治疗SiewertⅠ型AEG更加适用[11]。这与Siewert JR等的结论一致[3]。

由此看来，为保证手术标准的统一性和规范性，将AEG的手术治疗纳入腹部外科范畴，必要时再请胸外科医师协助似乎更为合理。但如果肿瘤侵犯远端食道范围超过3 cm，经腹膈肌入路难以保证足够的食管近切缘时，应及时开胸或采用胸腹联合路径治疗。

4.3淋巴结清扫  AEG的根治性切除不但要求合理的食管及胃切除范围，还要求充分的淋巴结清扫，因为淋巴结转移不但是AEG的主要转移途径，而且它是影响患者生存率的重要因素。由于肿瘤部位的特殊性，AEG的淋巴结转移可向上至纵隔，向下至腹腔。而不同Siewert分型的肿瘤，淋巴结的转移规律及清扫范围也各有不同。为减少肿瘤细胞阳性残留可能，东方国家常通过D2淋巴结清扫以及扩大食管切除的手术方式，控制局部复发、改善生存结局[38]。而欧美国家中，UICC建议AEG的手术治疗需至少清扫11组淋巴结，并将此作为一个基准写入指南规范中[39]。一般而言，Ⅰ型AEG的淋巴结明显具有胸、腹腔双向转移趋势，故清扫范围应包括食管旁、隆突下、右支气管旁、后纵膈以及膈肌食管裂孔周围和腹部D2范围内的淋巴结;Ⅱ、Ⅲ型AEG则需清扫下后纵膈和腹部D2范围内同样的淋巴结。但早期病例、高危患者或姑息性切除时，可视情况选用D1手术清扫。而当肿瘤浸润深度未超过黏膜下层时，可考虑行内镜下直接切除。

但Saha S等[40]发现，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG中，阳性淋巴结的转移大多数发生在贲门旁、胃左动脉和小弯侧，在经腹和经胸两种手术入路中都会出现，并且其发生率并不受手术入路的影响。而Wayman J等[41]研究却表明，大多数AEG患者术后都会出现血行转移和淋巴结复发，其主要部位是位于腹主动脉旁和肝门处的淋巴结。根据日本胃癌分类标准，AEG的淋巴结转移具有明显的侧向性，其主要发生在癌周、小弯侧以及腹腔干周围。因此，这一情况也为AEG的Ivor-Lewis手术方式提供肿瘤理论依据，并揭示了AEG肿瘤并不一定需要全胃切除[7]。在国内文献报道中，李守淼[42]及蔡杰[43]等均认为，SiewertⅡ、Ⅲ型AEG以腹腔淋巴结转移为主，转移率可达81.7%，且主要集中在近端胃和腹腔干的动脉周围，而远端胃及脾门附近的转移率则较低，同时纵膈淋巴结转移率也明显低于Ⅰ型。故采用经腹路径治疗更加适宜，生存期也与经胸路径大致相当。

另据Dresner SM报道，AEG的下纵膈淋巴结转移率为10%～40%[11]。纵膈淋巴结转移是预后不良的一个指标，手术中可能需要开胸清扫保证疗效。但一些学者坚持主张经腹膈肌入路手术，因为他们认为即使是发现纵膈淋巴结有转移，患者的预后本身就较差，即便进行广泛淋巴结清扫，其生存结局仍然不能得到明显改善。同时圆形吻合器的进步使得外科医生无需开胸便可以进行安全的胸内或纵膈吻合及消化道重建。所以根据上述情况，AEG的淋巴结清扫建议如下进行：①SiewertⅠ型目前的共识是参照中下段食管癌的淋巴结清扫标准，范围包括纵膈和贲门周围、胃小弯和胃左动脉周围的淋巴结;②SiewertⅡ型的淋巴结清扫争议较大，多数学者认为应按近端胃癌行腹腔淋巴结D2清扫。若肿瘤侵犯食管2 cm以上，则同时需要行下纵隔淋巴结清扫;③SiewertⅢ型由于较低的纵膈淋巴结转移率，故可直接经腹入路行腹腔淋巴结D2清扫;④对于特殊部位的淋巴结，如脾门淋巴结（NO.10）和脾动脉远端淋巴结（NO.11d）的清扫，可根据术中探查、患者胖瘦及手术经验等，有选择性的清扫，不主张采取脾切除或者联合胰体尾切除来实施扩大的淋巴结清扫。

4.4微创治疗  随着腔镜技术的发展，快速康复治疗ERAS理念的提出，外科手术越来越微创化。根據Zhang XY等[44]和Zhang X[45]等的研究，相比微创技术来说，无论是经胸还是经腹的传统手术入路，其手术创伤均明显更大，术中出血更多，患者恢复时间更长。当运用腔镜联合手术治疗时，既保证了最大限度的将原发肿瘤完全切除，又减少了患者在手术过程中所受到的创伤及术后并发症的发生。而术中使用吻合器进行吻合，操作简单方便，保证了患者近切缘长度的足够，减少了肿瘤组织残留的可能，缩短了吻合时间，有效地克服了常规手术操作的弊端。但无论如何，医疗技术和理念的创新及发展，仍然必须以原发肿瘤的完全切除和淋巴结引流的清扫为首要目标。

5总结及展望

近年来AEG的发病率逐年增加，因其早期特异性症状不明显，且病程隐匿，极易向周围组织浸润及发生淋巴结转移，故患者预后较差。目前AEG的主要治疗手段仍是根治性手术切除，但由于肿瘤特殊的生长位置，手术方式尚无统一标准。切除的原则是在尽量保证手术安全的前提下完全切除原发肿瘤，并彻底清扫可能转移的区域淋巴结。对于SiewertⅠ型，现在普遍认为其TNM分期、手术方式及切除范围均可参照远端食管癌标准进行诊治，首选Ivor-Lewis术式;而SiewertⅢ型则一致认为应行全胃切除+腹腔D2淋巴结清扫。SiewertⅡ型争议最大，目前国内外大多数学者认为应将其纳入胃癌分期系统，手术方式选择经腹路径，分期较早的T1-3、N0-2患者可行近端胃切除，病变较晚则需要行全胃切除，淋巴结清扫除了标准的腹腔D2淋巴结清扫外，尚需根据具体情况清扫下纵膈淋巴结。而在确保手术彻底性的基础上，术后及时补充营养，重视预防术后并发症，也是提高患康复速度和生活质量的关键。AEG的预后主要取决于病变的pT分期和淋巴结转移的pN分期。其中Ⅰ型AEG患者的预后还取决于转移淋巴结的数量。而淋巴结转移率（转移淋巴结数目占清扫总数的比例）也是影响AEG预后的关键所在。目前普遍认为肿瘤的组织学分级和血管浸润是预测AEG术后肿瘤复发的独立因素，并且术后复发的时间也与患者的生存密切相关[46]。虽然Siewert分型提出已有20余年，为人们了解和研究这一部位的癌肿提供了很好的方法，但是随着新版分期系统的逐渐使用，以及新辅助治疗和术后放化疗等辅助综合治疗的推广，如何合理的制定个体化方案，并解决AEG存留的诸多问题，还有待我们进一步艰苦细致的临床工作，及相关科室之间、多学科协作组的共同努力。

参考文献：

[1]Buas MF，Vaughan TL.Epidemiology and risk factors for gastroesophageal junction tumors：Understanding the rising incidence of this disease[J].Seminarsin Radiation Oncology，2013，23（1）：3-9.

[2]Shinichi Hasegawa，Takaki Yoshikawa，Toru Aoyama，et al.Esophagus or Stomach？The Seventh TNM Classification for Siewert TypeII/III Junctional Adenocarcinoma[J].Annals of Surgery Oncology，2013，20（3）：773-779.

[3]Siewert JR，Feith M，Werner M，et al.Adenocarcinoma of the esophagogastric junction：results of surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1002 consecutive patients-Discussion[J].Annals of Surgery，2000，232（3）：353-361.

[4]Zhang XD，Shu YQ，Liang J，et al.Combination chemotherapy with paclitaxel，cisplatin and fluorouracil for patients with advanced and metastatic gastric or esophagogastric junction adenocarcinoma：a multicenter prospective study[J].Chinese Journal of Cancer Research，2012，24（4）：291-298.

[5]Pedrazzani C.Should Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction Be Classified as Gastric or Esophageal Cancer，or Else as a Distinct Clinical Entity？[J].Annals of Surgery，2015，261（4）：e107.

[6]国际食管疾病学会中国分会（CSDE）食管胃结合部疾病跨界联盟，中国医师协会内镜医师分会腹腔镜外科专业委员会，中国医师协会外科医师分会上消化道外科医师专业委员会，等.食管胃结合部腺癌外科治疗中国专家共识（2018年版）[J].中华胃肠外科杂志，2018，21（9）：961-975.

[7]Suh YS，Han DS，Kong SH，et al.Should Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction Be Classified as Esophageal Cancer A Comparative Analysis According to the Seventh AJCC TNM Classification[J].Annals of Surgery，2012，255（5）：908-915.

[8]Siewert JR.Carcinoma of the cardia：carcinoma of the gastroesophageal junction-classification，pathology and extent of resection[J].Dis Eso，1996，9（3）：173-182.

[9]Siewert JR，Stein HJ.Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction[J].Br J Surg，1998，85（11）：1457-1459.

[10]Hosokawa Y，Kinoshita T，Konishi M，et al.Clinicopathological Features and Prognostic Factors of Adenocarcinoma of the Esophagogastric Junction According to Siewert Classification：Experiences at a Single Institution in Japan[J].Annals of Surgical Oncology，2012，19（2）：677-683.

[11]Dresner SM，Lamb PJ，Bennett MK，et al.The pattern of metastatic lymph node dissemination from adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J].Surgery，2001，129（1）：103-109.

[12]Sobin LH，Gospodarowicz MK，Wittekind C.（eds）.Oesophagus including oesophagogastric junction，TNM Classification of Malignant Tumours[M].7th edn.New York：Wiley-Blackwell，2009：66-72.

[13]Kusano C，Gotoda T，Khor CJ，et al.Changing trends in the proportion of adenocarcinoma of the esophagogastric junction in a large tertiary referral center in Japan[J].Journal of Gastroenterology and Hepatology，2008，23（11）：1662-1665.

[14]Xiao WG，Ma K，Peng L，et al.Characteristics of lymphatic metastasis and surgical approach of adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J].Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery，2012，15（9）：897-900.

[15]Yang H，Wu AW，Ji JF.Adenocarcinoma of the esophagogastric junction according to Siewert classification：a clinical study of 471 cases[J].Chinese Journal of Practical Surgery，2012，32（4）： 310-315.

[16]Felley C，Bouzourene H，Marianne Bründler，et al.Age，smoking and overweight contribute to the development of intestinal metaplasia of the cardia[J].World Journal of Gastroenterology，2012，18（17）：2076-2083.

[17]Vicari JJ，Peek RM，Falk GW，et al.The seroprevalence of cagA-positive Helicobacter pylori strains in the spectrum of gastroesophageal reflux disease[J].Gastroenterology，1998，115（1）：50-57.

[18]Rathod KJ，Kalayarasan R，Kate V，et al.Helicobacter pylori positivity in esophageal and esophagogastric junction adenocarcinoma[J].Indian Journal of Gastroenterology Official Journal of the Indian Society of Gastroenterology，2008，27（6）：248.

[19]Hasegawa S，Yoshikawa T.Adenocarcinoma of the esophagogastric junction：incidence，characteristics，and treatment strategies[J].Gastric Cancer，2010，13（2）：63-73.

[20]Fang WL，Wu CW，Chen JH，et al.Esophagogastric Junction Adenocarcinoma According to Siewert Classification in Taiwan[J].Annals of Surgical Oncology，2009，16（12）：3237-3244.

[21]Rice TW，Blackstone EH，Rusch VW.7th Edition of the AJCCCancer StagingManual：Esophagus and Esophagogastric Junction[J].Annals of Surgical Oncology，2010，17（7）：1721-1724.

[22]Kawaguchi T，Komatsu S，Ichikawa D，et al.Comparison of Prognostic Compatibility between Seventh AJCC/TNM of the Esophagus and 14th JCGC Staging Systems in Siewert Type Ⅱ Adenocarcinoma[J].Anticancer Research，2013，33（8）：3461-3465.

[23]Huang Q，Shi J，Feng A，et al.Gastric cardiac carcinomas involving the esophagus are more adequately staged as gastric cancers by the 7th edition of the American Joint Commission on Cancer Staging System[J].Modern Pathology，2011，24（1）：138-146.

[24]Gertler R，Stein HJ，Loos M，et al.How to Classify Adenocarcinomas of the Esophagogastric Junction： As Esophageal or Gastric Cancer？[J].The American Journal of Surgical Pathology，2011，35（10）：1512-1522.

[25]Amin MB，Edge S，Greene FL，et al.AJCC cancer staging manual[M].8th ed.New York： Springer，2017：185-202.

[26]陜飞，李子禹，张连海，等.国际抗癌联盟及美国肿瘤联合会胃癌TNM分期系统（第8版）简介及解读[J].中国实用外科杂志，2017（1）：20-22.

[27]Chen XF，Zhang B，Chen ZX，et al.Gastric Tube Reconstruction Reduces Postoperative Gastroesophageal Reflux in Adenocarcinoma of Esophagogastric Junction[J].Digestive Diseases & Sciences，2012，57（3）：738-745.

[28]Goto H，Tokunaga M，Miki Y，et al.The optimal extent of lymph node dissection for adenocarcinoma of the esophagogastric junction differs between Siewert type Ⅱ and Siewert typeⅢ patients[J].Gastric Cancer，2015，18（2）：375-381.

[29]Liu Y，Han G，Wang G，et al.Proximal gastrectomy versus total gastrectomy foradenocarcinoma of esophagogastric junction：a meta-analysis[J].Chinese Journal of Gastrointestinal Surgery，2014，17（4）：373.

[30]Takiguchi N，Takahashi M，Ikeda M，et al.Long-term quality-of-life comparison of total gastrectomy and proximal gastrectomy by Postgastrectomy Syndrome Assessment Scale （PGSAS-45）：a nationwide multi-institutional study[J].Gastric Cancer，2015，18（2）：407-416.

[31]Ito H，Clancy TE，Osteen RT，et al.Adenocarcinoma of the gastric cardia： What is the optimal surgical approach？[J].Journal of the American College of Surgeons，2004，199（6）：880-886.

[32]Barbour AP，Rizk NP，Gonen M，et al.Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction： influence of esophageal resection margin and operative approach on outcome[J].Annals of Surgery，2007，246（1）：1.

[33]Mine S，Sano T，Hiki N，et al.Proximal margin length with transhiatal gastrectomy for Siewert type II and III adenocarcinomas of the oesophagogastric junction[J].British Journal of Surgery，2013，100（8）：1050-1054.

[34]Ter-Ovanesov M，Yalcin S，Zalcberg J，et al.Registry of gastric cancer treatment evaluation （REGATE）： I baseline disease characteristics[J].Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology，2014，10（1）：38-52.

[35]Hulscher J.Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus[J].N Engl J Med，2002，347（21）：1662-1669.

[36]Sasako M，Sano T，Sairenji M，et al.Left thoraco-abdominal approach （LT） compared with abdominal and transhiatal approach （AT） for cardia or sub-cardia cancer.Results of a surgical randomized controlled trial （JCOG9502）[J].Journal of Clinical Oncology，2004，22（14_suppl）：4000.

[37]Mitsuru Sasako，Takeshi Sano，Seiichiro Yamamoto，et al.Left thoracoabdominal approach versus abdominal-transhiatal approach for gastric cancer of the cardia or subcardia：a randomised controlled trial[J].The Lancet，Oncology，2006，7（8）：644-651.

[38]Yoon SS，Yang HK.Lymphadenectomy for Gastric Adenocarcinoma：Should West Meet East？[J].The Oncologist，2009，14（9）：871-882.

[39]Edge SB，Compton CC.The American Joint Committee on Cancer：the 7th Edition of the AJCC Cancer Staging Manualand the Future of TNM[J].Annals of Surgical Oncology，2010，17（6）：1471-1474.

[40]Saha S，Dehn TCB.Ratio of invaded to removed lymph nodes as a prognostic factor in adenocarcinoma of the distal esophagus and esophagogastric junction[J].Diseases of the Esophagus，2001，14（1）：32-36.

[41]Wayman J，Bennett MK，Raimes SA，et al.The pattern of recurrence of adenocarcinoma of the oesophago-gastric junction[J].British Journalof Cancer，2002，86（8）：1223-1229.

[42]李守淼，李子禹，季鑫.SiewertⅡ型胃食管结合部腺癌淋巴结转移的特点[J].中华肿瘤杂志，2013，35（4）：288-291.

[43]蔡杰，彭俊，王文憑，等.SiewertⅡ型食管胃结合部腺癌淋巴结转移规律及手术方式的选择[J].中国胸心血管外科临床杂志，2016，23（2）：151-155.

[44]Zhang XY，Ping H，Yang JY，et al.Comparison of the efficacies of laparoscopic-assisted and open total gastrectomy for the treatment of Siewert Ⅱ and Ⅲ adenocarcinoma of the esophagogastric junction[J].Chinese Journal of Clinicians，2016，10（15）：2219-2222.

[45]Zhang X，Pei Q，Li T，et al.System analysis of curative effect on adenoearcinoma gastric of esophago-junction between laparoscopic and open operation[J].Journal of Lanzhou University（Medical Sciences），2015，41（1）：63-67.

[46]Wang G，Wu A，Cheng X，et al.Risk factors associated with early recurrence of adenocarcinoma of gastroesophageal junction after curative resection[J].Chinese Journal of Cancer Research，2013，25（3）：334-338.

收稿日期：2019-3-27;修回日期：2019-4-10

编辑/杨倩